Caractérisation de gènes/biomarqueurs dans la carcinogénèse mammaire

Authors: Kothari, Charu
Advisor: Durocher, FrancineDiorio, Caroline
Abstract: Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus courant chez les femmes et la deuxième cause de décès par cancer chez les Canadiennes. Selon la Société canadienne du cancer (2020), le CS constitue 25% des nouveaux cas de cancer et 13% des décès associés au cancer. En moyenne, par jour, 75 Canadiennes recevront un diagnostic de CS. Il s'agit d'une maladie hétérogène qui diffère selon les patients (hétérogénéité intertumorale) et également au sein d'une même patiente (hétérogénéité intratumorale). Cette hétérogénéité est caractérisée par différents sous-types histopathologiques, sous-types moléculaires, altérations génétiques, grades, stades, pronostic et statuts métastatiques. Par conséquent, cibler le CS par différentes stratégies thérapeutiques montre des résultats différents chez chaque patiente. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), la meilleure façon de lutter contre le CS est la détection précoce. Cependant, les efforts de détection et de traitement précoces conduisent parfois à un traitement excessif. Au contraire, si elle n'est pas diagnostiquée ou si elle n'est pas traitée, la tumeur peut évoluer vers un CS invasif. De plus, lorsque la tumeur progresse, l'hétérogénéité intratumorale peut conduire à un échec du traitement. Les étapes de la progression du CS sont : l'hyperplasie canalaire atypique (HCA), le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le carcinome canalaire invasif (CCI). Il est difficile de différencier le CCIS de bas grade d'une lésion HCA et de prédire quelle HCA ou CCIS pourrait évoluer vers un CCI. De plus, la forme la plus agressive du CCI est le CS triple négatif (TNBC), qui n'exprime pas le récepteur hormonal des œstrogènes et de la progestérone, et pour lesquels la surexpression du récepteur pour les facteurs de croissance épidermiques humains 2 (HER2) n'est pas présente. Par conséquent, ce sous-type de CS ne peut pas être traité avec un traitement hormonal ou encore un traitement ciblant HER2. En outre, les TNBC montrent une très grande hétérogénéité inter et intratumorale résultant en l'absence de toute thérapie efficace pour ce sous-type. Cela nécessite donc l'identification de signatures génétiques uniques distinguant différents sous-types de progression du CS. Par conséquent, j'ai émis l'hypothèse que chaque étape de la progression du CS pourrait avoir une signature génique qui pourrait les TNBC des autres sous-types du CS. Pour identifier ces signatures géniques, j'ai procédé à différentes approches : 1. J'ai effectué une analyse du transcriptome humain des différents stades de progression du CS, à savoir HCA, CCIS et CCI en les comparant au sein normal. 2. J'ai identifié 8 gènes, différenciant HCA, CCIS et CCI d'un sein normal. Le plus intéressant était la carboxypeptidase B1 (CPB1), qui pourrait différencier le DCIS du HCA et du CCI. 3. J'ai analysé les données d'apprentissage automatique (machine learning), produites par nos collaborateurs, qui ont été réalisées sur un jeu de données du CS, à partir de l'Atlas du génome du cancer (TCGA), afin d'identifier des gènes qui pourraient différencier les TNBC des non-TNBC. 4. J'ai par la suite identifié 2 gènes : TBC1 Domain Family Member 9 (TBC1D9) et Milk Fat Globule-EGF Factor 8 Protein (MFGE8) différenciant les TNBC des non-TNBC. Cette analyse a permis de mettre en évidence TBC1D9 comme suppresseur de tumeur et MFGE8 comme gène oncogène. Ensuite, j'ai évalué l'efficacité de TBC1D9 dans la différenciation des TNBC et des non-TNBC dans des échantillons de tissus de CS de notre cohorte et étudié son rôle au niveau du CS. Conclusions : Nous avons identifié une signature génique pour les différentes étapes de la progression du CS, ce qui pourrait aider les cliniciens à mettre en place un ordre de priorité pour les interventions immédiates. Une analyse plus approfondie de ces gènes permettrait de développer de potentielles stratégies thérapeutiques pour chaque étape de la progression du CS.
Document Type: Thèse de doctorat
Issue Date: 2021
Open Access Date: 13 June 2022
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/73585
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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