Implication de la voie RANK/RANKL/OPG dans la physiopathologie musculaire et potentiel thérapeutique de l’anti-RANKL pour la dystrophie musculaire de Duchenne

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dc.contributor.advisorFrenette, Jérôme-
dc.contributor.authorHamoudi, Dounia-
dc.date.accessioned2021-07-05T07:06:59Z-
dc.date.available2021-07-05T07:06:59Z-
dc.date.issued2021-
dc.identifier.other37058-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11794/69507-
dc.description.abstractLa dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique neuromusculaire provoquée par des mutations du gène codant pour la dystrophine situé sur le chromosome Xp21. L'absence de cette protéine membranaire engendre une dégénérescence progressive des cellules, une augmentation de la concentration du calcium intracellulaire, des dommages oxydatifs, inflammatoires et ultimement une fibrose musculaire. Les patients souffrent également de plusieurs autres anomalies dont les plus importantes sont la cardiomyopathie et l'ostéoporose. Il n'y a actuellement aucune stratégie curative pour la DMD. Les corticostéroïdes sont prescrits pour prolonger la mobilité et l'espérance de vie, mais sont associés à une ostéotoxicité élevée. Bien qu'il existe une association entre l'ostéoporose et la dégénérescence musculaire, nous avons été les premiers à étudier le rôle du récepteur-activateur du facteur nucléaire kB (RANK), son ligand RANKL et du récepteur soluble ostéoprotégérine (OPG), principaux régulateurs du remodelage osseux, dans le contexte des maladies musculaires. Nos travaux antérieurs montrent que les myotubes différenciés secrètent l'OPG, expriment le récepteur RANK à leurs surfaces et dans le contexte de DMD l'expression de l'ARNm de RANK est 4 fois plus élevée dans les muscles de souris dystrophiques comparativement aux muscles sains. L'objectif de la présente thèse vise à exploiter cette voie afin de comprendre le mécanisme d'action de ces cytokines sur la physiopathologie musculaire et d'établir une stratégie thérapeutique pour la DMD en traitement unique ou combinée aux glucocorticoïdes. Dans un premier temps, nous avons investigué l'impact de la neutralisation systémique à long terme de RANKL sur l'intégrité et la fonction musculaire et osseuse dans un modèle sévère de dystrophie déficient en dystrophine/haploinsuffisant en utrophine. Ensuite, nous avons étudié les rôles physiopathologiques de l'OPG sur les tissus musculaires en caractérisant la fonction musculaire de souris déficientes en OPG. Finalement, nous avons débuté une étude sur l'effet de neutralisation systémique de RANKL sur l'ostéoporose associée à un traitement au deflazacort, un glucocorticoïde prescrit pour la DMD. Ainsi nous avons démontré que le traitement à long terme à l'anti-RANKL améliore la fonction et l'intégrité musculaire et osseuse chez les souris dystrophiques et protège contre l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes. À l'opposé, l'absence d'OPG induit, possiblement via RANKL, une faiblesse osseuse et musculaire et une atrophie sélective des fibres musculaires les plus puissantes. Ces avancées repoussent les connaissances au sujet de la voie RANK/RANKL/OPG au sein de la communication muscle-os et appuient l'anti-RANKL comme perspective thérapeutique chez les patients atteints de la DMD.fr
dc.format.extent1 ressource en ligne (xvii, 192 pages)-
dc.languagefre-
dc.titleImplication de la voie RANK/RANKL/OPG dans la physiopathologie musculaire et potentiel thérapeutique de l’anti-RANKL pour la dystrophie musculaire de Duchenne-
dc.typeCOAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctoratfr
dc.date.updated20210712-
dc.subject.rvmLigand du RANK.fr_CA
dc.subject.rvmMyopathie de Duchenne -- Physiopathologie.fr_CA
dc.subject.rvmCytokines.fr_CA
dcterms.publisher.locationQuébec-
dc.identifier.bacTC-QQLA-37058-
bul.identifier.controlNumber1258955141-
etdms.degree.namePhilosophiæ doctor (Ph. D.)fr_CA
etdms.degree.grantorUniversité Lavalfr_CA
bul.identifier.uuid02190712-6fcd-49ce-84f3-69630613be83-
bul.faculteFaculté de médecine.-
etdms.degree.disciplineDoctorat en sciences cliniques et biomédicales-
bul.date.reception2021-06-23-
dc.identifier.nothese37058-
Collection:Thèses et mémoires

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