Synthèse de buténolides naturels et développement d'une nouvelle réaction en cascade pour l'élaboration de furo (2,3-b) chromones

Auteur(s): Muddala, Ramesh
Direction de recherche: Boukouvalas, John
Résumé: Cette thèse décrit le développement d’une nouvelle méthode de synthèse et l’établissement de plusieurs synthèses totales de produits naturels poly-oxygénés d’intérêt biologique et médicinal. En particulier, nous décrirons la première synthèse de l’antibiotique antitumoral basidalin comportant une structure unique (chapitre 2). Originalement isolé d’une éponge terrestre en 1983, basidalin est le seul et unique produit naturel possédant un motif tétronamide. De plus, il a démontré des activités antitumorales in vitro et in vivo significatives. Ces attributs ont attiré l’attention des communautés de chimistes de synthèse et médicinale depuis environ trois décennies. Bien que plusieurs approches aient été rapportées dans la littérature, aucune d’entre-elles n’a permis de fournir la basidalin. Afin de surmonter ce défi, une méthode précédemment développée dans le groupe du professeur Boukouvalas a été judicieusement appliquée prouvant ainsi sa haute efficacité. Ainsi, nous avons complété la première synthèse de la basidalin avec un rendement global de 39% pour 5 étapes incluant seulement 3 purifications par chromatographie. Le chapitre 3 concerne le développement d’un procédé de catalyse au fer pour l’installation de substituants carbonés à la position  d’un buténolide, et son application pour la première synthèse d’un antibiotique marin, I’enhygrolide A. Plus spécifiquement, nous avons démontré que le groupement pivalate, jusqu’ici inexploré, est supérieur au triflate en tant que partenaire électrophile dans la réaction de couplage croisé avec des réactifs de Grignard catalysé au fer. Cette découverte aura permis la préparation efficace de I’enhygrolide A en 5 étapes (54%) à partir de produits commerciaux. Dans le chapitre 4, nous décrirons l’élaboration d’une méthode pour la construction d’un composé antitumoral rare de la famille des acétogénines, caractérisé par un motif –(2-hydroxyalkyl)––hydroxybuténolide. La puissance de cette méthodologie a été démontrée par la première synthèse de la donnaienin A. Notre voie de synthèse est convergente (total de 24 étapes, séquence linéaire la plus longue de 15 étapes, rendement global de 6,5%) offrant une flexibilité synthétique considérable pour de futures applications. Finalement, nous avons développé une séquence réactionnelle nouvelle et efficace pour la synthèse de furo[2,3-b]chromones. Ce procédé implique une réaction de cycloaddition/cyclo-inversion de Diels-Alder régiocontrôlée entre un oxazole et une ynone. Elle est suivie par une réaction in situ d’addition/élimination d’oxa-Michael fournissant les furo[2,3-b]chromones avec, de manière générale, de haut rendements. Son utilité a été démontrée lors de la première synthèse du bothriofuran A, accomplie en 5 étapes (rendement global de 27%).
Type de document: Thèse de doctorat
Date de publication: 2018
Date de la mise en libre accès: 21 décembre 2019
Lien permanent: http://hdl.handle.net/20.500.11794/37672
Université décernant le diplôme: Université Laval
Collection :Thèses et mémoires

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