Régulation de la voie MAPK et de l'expression du facteur de transcription induit en hypoxie HIF-1a par l'arginine méthyltransférase PRMT1 via la méthylation de DOCK6

Auteur(s): Turgeon, Catherine
Direction de recherche: Richard, Darren Edward
Résumé: L’hypoxie est un processus physiopathologique impliqué dans l’embryogenèse et le développement de maladies cardiovasculaires, mais également dans la tumorigenèse et la progression tumorale. Au niveau cellulaire, la réponse hypoxique est médiée par une activité transcriptionnelle adaptative hautement régulée via le facteur de transcription induit en hypoxie, HIF-1(Hypoxia inducible factor-1). L’activité de ce facteur de transcription est dépendante de la stabilisation de sa sous-unité HIF-1α en fonction des niveaux d’oxygène. Dans des travaux récents, nous avons identifié un nouveau répresseur de l’expression de HIF-1α, soit la protéine arginine méthyltransférase 1 (PRMT1). En inhibant l’activité des facteurs de transcription Sp1 et Sp3 (Sp1/3) au promoteur de HIF-1α, PRMT1 module la disponibilité de la sous-unité HIF-1α et l’activité du facteur de transcription HIF-1. Dans ces mêmes travaux, nous avons montré que PRMT1 inhibe l’activité de Sp1/3 en empêchant leur phosphorylation via la répression de la voie de signalisation mitogénique MAPK (mitogen-activated protein kinases) composée entre autres des kinases ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases) et de la kinase MEK (MAPK/ERK kinase) qui peut elle-même être activée par la kinase PAK1 (p21-activated kinase). Nous avons également identifié le facteur d’échange de nucléotides guanyliques DOCK6 comme partenaire de PRMT1 et comme intermédiaire dans la régulation de la voie MAPK. Le but de cette étude est donc de mieux caractériser le rôle de DOCK6 dans le contrôle de l’expression de HIF-1α et dans la régulation de la voie MAPK modulés par PRMT1. Nos résultats montrent que la méthylation de DOCK6 par PRMT1 inhibe son activité GEF(guanine exchange factor) ce qui résulte en l’inactivation de la signalisation PAK1/MEK/ERK1/2 en aval. De manière intéressante, nos résultats montrent également que l’expression protéique de DOCK6 est modulée en hypoxie de manière HIF-1 dépendante. Enfin, nous montrons queHIF-1α est nécessaire pour l’activation de la voie MAPK en hypoxie. Ces travaux permettent de mieux comprendre le mécanisme de rétrocontrôle régulant les protéines HIF-1, PRMT1, DOCK6 et la voie MAPK. Ce projet souligne ainsi l’importance et la complexité de la régulation du facteur de transcription HIF-1 lors de contextes cellulaires hypoxiques particuliers.
Type de document: Mémoire de maîtrise
Date de publication: 2019
Date de la mise en libre accès: 7 août 2019
Lien permanent: http://hdl.handle.net/20.500.11794/35838
Université décernant le diplôme: Université Laval
Collection :Thèses et mémoires

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