Contribution au mécanisme d'induction de la castration médicale avec les agonistes de la LHRH chez l'homme et au mécanisme d'action de l'EGF chez le rat

Auteur(s): St-Arnaud, René
Direction de recherche: Labrie, Fernand
Résumé: La première partie de cette thèse est consacrée à la caractérisation des récepteurs ovariens et prostatiques pour l''epidermal growth factor (EGF) et à l'étude des événements moléculaires suivant la liaison de l'EGF à son récepteur dans l'ovaire chez le rat. En utilisant l'EGF purifié marqué à l'iode⁻¹²⁵, nous avons étudié le site récepteur pour l'EGF dans le lobe ventral de la prostate de rat. Ce récepteur montre une haute affinité pour son ligand (K<sub>D</sub> = 0.93 ± 0.09 nM). La concentration des récepteurs EGF prostatiques est sous contrôle androgénique: la castration chirurgicale ou chimique (avec un agoniste de la LHRH combiné è un antiandrogène) stimule le niveau des récepteurs alors que la dihydrotestostêrone produit l'effet inverse. Par la suite, nous avons mis en évidence un site récepteur spécifique de haute affinité (K<sub>D</sub> = 1.1 ± 0.2 nM) pour l'EGF dans l'homogénat total d'ovaire. Le niveau de ces récepteurs EGF ovariens varie en fonction du cycle estrien du rat, les niveaux les plus bas étant observés aux jours diestrus-1 et diestrus-2 et la capacité de liaison de l’EGF dans l'ovaire augmentant en après-midi du jour proestrus pour se maintenir élevée en estrus. Ces variations du niveau des récepteurs EGF ovariens au cours du cycle estrien pourraient être causées par les gonadotrophines puisque nous avons démontré que l'administration chronique de gonadotrophines exogènes (hCG et FSH) stimule le niveau des récepteurs EGF dans l'ovaire. Les androgènes inhibent légèrement les concentrations de récepteurs pour l'EGF dans l'ovaire. En utilisant les techniques de radioautographie, nous avons localisé le récepteur EGF sur les cellules de la granulosa, les cellules de la thèque interne et les cellules lutéales dans l'ovaire de rat. Lorsque l'EGF se lie à son récepteur sur les membranes des cellules ovariennes, il stimule la phosphorylation d'une composante membranaire de Mr = 37K. Cette stimulation est rapide et spécifique à l'EGF. Dans des membranes isolées de foie de rat, l'EGF stimule la phosphorylation d'une protéine de Mr = 160K. Nos travaux démontrent l'existence de sites récepteurs spécifiques pour l'EGF dans la prostate et l'ovaire de rat et suggèrent que la stimulation de la phosphorylation d'une protéine de Mr = 37K pourrait être une étape importante dans le mécanisme d'action spécifique du peptide dans l'ovaire.

Dans la deuxième partie, nous avons déterminé l'effet d'un traitement chronique avec un agoniste de la LHRH sur l’activité biologique de la LH chez l'homme. Nous avons utilisé comme modèle les patients atteints de cancer de la prostate et traités par la nouvelle thérapie combinée utilisant un agoniste de la LHRH, et un antiandrogène, mise au point dans notre laboratoire. Un système in vitro très sensible utilisant la sécrétion de testostérone par une suspension de cellules de Leydig de souris a été utilisé pour évaluer l'activité biologique de la LH dans le sérum des patients. Nos résultats démontrent que l'activité biologique de la LH est sélectivement inhibée après 1 mois de thérapie combinée alors que les niveaux de LH mesurés par radioimmunoétalonnage (RIA) ne sont que peu affectés. L'administration chronique d'un agoniste de la LHRH en combinaison avec un antiandrogène provoque aussi une désensibilisation hypophysaire, c'est-à-dire une inhibition progressive de la réponse en LH stimulée par la LHRH. Chez des patients castrés recevant seulement l'antiandrogène, l'activité biologique de la LH n'est pas affectée, suggérant que la LHRH, et non l'antiandrogène, provoque la perte de bioactivité de l'hormone lors du traitement combiné. Après avoir caractérisé deux radioimmunoétalonnages pour les sous-unités α et β de la LH, nous avons démontré que la thérapie combinée stimule les concentrations sériques de la sous-unité a chez les patients atteints de cancer de la prostate, sans affecter les niveaux de la sous-unité β. La réaction croisée des niveaux stimulés de sous-unité a dans le RIA de la LH n'est pas suffisante pour expliquer les niveaux de LH immunoréactive mesurés lors du traitement combiné démontrant que la perte de bioactivité de la LH induite par la thérapie combinée n'est pas due à la dissociation complète de l'hormone en ses sous-unités constituantes.

Chez le chien, l'administration chronique d'un agoniste de la LHRH provoque une stimulation transitoire des niveaux de LH bioactive et de testostérone suivie d'une inhibition quasi-totale des concentrations de ces deux hormones. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la stéroïdogénèse empêche l'élévation initiale des concentrations de testostérone sans modifier de façon appréciable le profil de sécrétion de la LH bioactive. Ces résultats démontrent que l'administration chronique d'un agoniste de la LHRH en combinaison avec un antiandrogène pur chez des patients atteints de cancer de la prostate stimule les niveaux sériques de la sous-unité a de la LH et inhibe de façon importante l'activité biologique de la LH circulante. Le parallélisme étroit existant entre l’inhibition des concentrations circulantes de testostérone et la perte de bioactivité de la gonadotrophine suggère que cette inhibition de l'activité biologique de l'hormone est responsable de la castration médicale provoquée par la thérapie combinée. Le chien pourrait être utilisé comme modèle afin de déterminer les modifications de la molécule de LH provoquée par l'agoniste de la LHRH et conduisant à la réduction de l'activité biologique de la gonadotrophine.
Reproduction électronique: Montréal Trigonix inc. 2018
Type de document: Thèse de doctorat
Date de publication: 1985
Date de la mise en libre accès: 21 février 2019
Lien permanent: http://hdl.handle.net/20.500.11794/33723
Université décernant le diplôme: Université Laval
Collection :Thèses et mémoires

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