Study of the HIV-1-mediated induction of BAFF in primary human monocytes and monocyte-derived macrophages

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dc.contributor.advisorTremblay, Michel J.-
dc.contributor.authorGomez, Alejandro Martin-
dc.date.accessioned2018-04-23T21:32:02Z-
dc.date.available2018-04-23T21:32:02Z-
dc.date.issued2015-
dc.identifier.other32035-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11794/26298-
dc.description.abstractL’infection par le VIH-1 (Virus de l’Immunodéficience Humaine de type I) est caractérisée par une réplication virale persistante, une activation chronique du système immunitaire, une déplétion des cellules T CD4+ et de plusieurs dysfonctionnements immunitaires qui sont observés même chez les cellules qui ne sont pas ciblées par le virus telles que les cellules B. Plusieurs cytokines et facteurs de croissance, qui sont augmentées dans le sérum des individus infectés par le VIH-1, ont été suggérés de déclencher directement et/ou indirectement l'activation des cellules B, et l'un d'eux est BAFF (B cell activating factor). BAFF est un composant essentiel de l'homéostasie des lymphocytes B mais sa surproduction résulte en une hyperplasie des cellules B, lymphoprolifération, une hypergammaglobulinémie et des symptômes d’autoimmunité. Les différentes études présentées dans cette thèse convergent vers l'objectif général de mieux caractériser les mécanismes qui mènent à la surproduction de BAFF par les monocytes primaires humains et les macrophages dérivés des monocytes dans le contexte de l’infection par le VIH-1. Nous démontrons que le VIH-1 cause la sécrétion de BAFF dans les monocytes par un processus dépendant de l’interféron (IFN) de type-I. De plus, nous avons identifié les cellules dendritiques plasmacytoïdes (CDP) comme la source de l’IFN de type-I dans nos cultures de monocytes, ce qui démontre que l’interaction entre ces cellules est nécessaire pour la production de BAFF générée par le VIH-1. En plus, nous avons aussi démontré que le VIH-1 régule la production de BAFF dans les macrophages et ce processus nécessite une infection productive par le virus et est influencé par le statut du phénotype cellulaire mais est indépendant de la transduction de signal par les récepteurs de type Toll, l’IFN de type-I ainsi que l'action de la protéine virale Nef. En résumé, cette thèse offre de nouvelles connaissances dans les mécanismes d'augmentation de BAFF dans le contexte de l’infection par le VIH-1. Celles-ci pourraient être pertinentes dans le développement de thérapies qui pourraient aider à restaurer la fonctionnalité normale du compartiment des cellules B chez les sujets infectés par le VIH-1.fr
dc.description.abstractHIV-1 (Human Immunodeficiency Virus I) infection is characterized by persistent viral replication, chronic immune activation, CD4+ T cell depletion and several immune dysfunctions that are observed even in cells that are not targeted by the virus such as B lymphocytes. Some B-cell abnormalities observed in HIV-1-infected individuals include hypergammaglobulinemia, nonspecific B-cell activation, class switching, increased cell turnover, breakage of tolerance as well as a loss of the capacity to generate and maintain memory, among others. Several cytokines and growth factors that are increased in the serum of HIV-1-infected individuals have been suggested to directly and/or indirectly trigger B-cell activation, and one of these is the B-cell-activating factor (BAFF). BAFF is an essential component of B-cell homeostasis but excess production results in B-cell hyperplasia, lymphoproliferation, hypergammaglobulinemia, and symptoms of autoimmunity. The mechanisms of BAFF upregulation in the context of HIV-1 infection are not fully understood and no previous studies have addressed the ability of fully competent HIV-1 to induce BAFF production by myeloid cells. The different studies presented in this thesis converge to the general objective of better characterizing the mechanisms underlying BAFF upregulation by primary human monocytes and monocyte-derived macrophages in the context of HIV-1 infection. We show here that HIV-1 drives BAFF secretion in monocytes by a type-I interferon (IFN)-dependent process. Moreover, we identified plasmacytoid dendritic cells (pDCs) as the cellular source of this type-I IFN-directed modulatory effect in our monocyte cultures, demonstrating that a pDC/monocyte interplay is required for the HIV-1-induced BAFF production. In addition, we provide evidence that HIV-1 upregulates BAFF production in monocyte-derived macrophages and this process relies on productive virus infection, which is itself influenced by the cell phenotype status, and is independent of Toll-like receptors and type-I IFN signal transduction as well as the action of Nef. Altogether, this doctoral project provides new insights for the increased BAFF levels observed during HIV-1 infection. These findings might be relevant for the design of therapies that could help restore the functionality of the B-cell compartment in HIV-1-infected individuals.en
dc.format.extent1 ressource en ligne (xxiii, 185 pages)-
dc.languageeng-
dc.titleStudy of the HIV-1-mediated induction of BAFF in primary human monocytes and monocyte-derived macrophagesen
dc.typeCOAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctoratfr
dc.date.updated2018-04-23T21:32:02Z-
dc.subject.rvmVirus de l'immunodéficience humaine de type 1fr_CA
dc.subject.rvmLymphocytes Bfr_CA
dc.subject.rvmMonocytesfr_CA
dc.subject.rvmMacrophagesfr_CA
dc.subject.rvmInterleukine 1fr_CA
dcterms.publisher.locationQuébec-
dc.identifier.bacTC-QQLA-32035-
bul.identifier.controlNumbera2524646-
etdms.degree.nameThèse. Médecinefr_CA
etdms.degree.nameThèse. Microbiologie-immunologiefr_CA
etdms.degree.grantorUniversité Lavalfr_CA
Collection:Thèses et mémoires

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