Modulation of IGFBP2 upon aging, obesity and insulin resistance in mice and humans

Authors: Li, Zhuo
Advisor: Picard, Frédéric
Abstract: La voie de signalisation insuline/IGF-1 est l'un des déterminants du vieillissement et des maladies liées au vieillissement. IGF binding protéine 2 (IGFBP2) est sécrétée par les adipocytes blancs. De plus, la surexpression d'IGFBP2 chez la souris améliore la sensibilité à l'insuline, et une étude récente a montré que IGFBP2 contribue fortement à l'effet bénéfique de la leptine sur le métabolisme du glucose. Cependant, les niveaux d'expression d'IGFBP2 dans les conditions de résistance à l'insuline, et les facteurs physiologiques et moléculaires qui contrôlent les niveaux de IGFBP2 dans ce contexte ne sont pas bien établis. Le travail présenté dans cette thèse montre que dans le tissu adipeux blanc viscéral (vWAT), mais non le sous-cutané, les niveaux d'ARNm d'IGFBP2 étaient significativement plus faible chez les souris âgées ainsi que dans des modèles génétique (ob/ob, db/db) nutritionnels d'obésité comparés à ceux de leurs témoins jeunes et maigres. Chez la souris, l'expression d'IGFBP2 dans le vWAT était significativement associée au taux d'IGFBP2 circulants, ce qui suggère une contribution importante de ce tissu. L'effet négatif du vieillissement sur le taux d'ARNm d'IGFBP2 dans le vWAT a été confirmé chez les hommes obèses. Ces résultats démontrent que la transcription du gène IGFBP2 est modulée de façon dépôt spécifique chez les souris et les hommes. Nous avons également démontré que l'insuline augmente significativement l'expression d' IGFBP2 dans les adipocytes 3T3L1. Cet effet a été fortement réduit dans les adipocytes insulino-résistants. Le co-traitement avec la wortmannine et la rapamycine diminue les effets de l'insuline, ce qui suggère la contribution de la PI3K et de mTOR dans la stimulation d'IGFBP2 par l'insuline. En outre, les niveaux d'ARNm d'IGFBP2 étaient considérablement augmentés lorsque les adipocytes étaient invalidés pour les gènes TORC2 ou 4EBP1, qui sont les régulateurs en aval de la voie de signalisation de l'insuline. L'incubation des adipocytes avec de l'insuline a déclenché le recrutement de C/EBPa à la région proximale du promoteur IGFBP2, malgré l'absence d'impact notable sur les niveaux de C/EBPa per se. Ces résultats indiquent que la voie de signalisation de l'insuline régule la transcription d'IGFBP2. Puisque les niveaux d'IGFBP2 sont positivement corrélés avec la sensibilité à l'insuline, les méthodes pour accroître la production d'IGFBP2 par cette voie pourraient améliorer les caractéristiques associées au syndrome métabolique. Nous avons exploré cette possibilité dans un contexte clinique, dans lequel nous avons quantifié les taux d'IGFBP2 circulants par ELISA chez les patients obèses ayant perdu du poids et de la graisse corporelle, soit par une chirurgie de diversion biliopancréatique (DBP), ou par les changements de mode de vie (régime alimentaire et exercice physique modéré). Dans les deux cas, les niveaux circulants d'IGFBP2 ont été fortement augmenté par ces interventions. Par ailleurs, les niveaux d'IGFBP-2 étaient corrélés positivement avec la sensibilité à l'insuline et de cholestérol HDL. Ces résultats suggèrent l'implication d'IGFBP2 dans l'amélioration de la sensibilité à l'insuline et dans le métabolisme lipidique. Nous suggérons qu'IGFBP2 est un facteur critique qui est entre autre produit par le tissu adipeux en fonction de la résistance à l'insuline, et que la stimulation de son expression est associée à des effets favorables sur la sensibilité à l'insuline, le métabolisme du glucose et l'accumulation de masse grasse.
Document Type: Thèse de doctorat
Issue Date: 2011
Open Access Date: 18 April 2018
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/22789
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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