Effet des immunoglobulines intraveineuses sur les lymphocytes B : mécanismes d'action et récepteurs impliqués

Authors: Paquin-Proulx, Dominic
Advisor: Darveau, AndréBazin, Renée
Abstract: Le plasma récupéré des dons de sang est utilisé pour produire annuellement plusieurs milliers de kg de préparations thérapeutiques d'immunoglobulines pour injection intraveineuse (IglV) qui sont utilisées pour le traitement de patients souffrant d'immunodéficiences primaires ou secondaires. Depuis quelques années, de très fortes doses d'IglV sont également utilisées pour traiter un nombre croissant de maladies autoimmunes, augmentant grandement les risques de pénurie de ce produit pour lequel il n'existe à l'heure actuelle aucun substitut. Il a été rapporté que le traitement in vitro des lymphocytes B humains aux IgPV induit une baisse de leur prolifération ainsi qu'une augmentation de la sécrétion d'IgG. Mes travaux de thèse ont porté sur l'étude des mécanismes par lesquels les IglV agissent sur les lymphocytes B. Dans un premier temps, nous avons utilisé une approche d'immunoprecipitation suivie d'analyses par spectrométrie de masse afin d'identifier les molécules ciblées par les IgPV à la surface des lymphocytes B. Comme prévu, nous avons identifié plusieurs protéines membranaires ou associées à la membrane plasmique telles que le CD91, les molécules du CMH I et II ainsi que les prohibitines 1 et 2. Cependant, des protéines strictement intracellulaires ont aussi été identifiées, telles que l'endoplasmine et le LYST (Lysosomal-trafficking regulator). Ces résultats nous ont permis de démontrer que les IglV étaient internalisées de manière spécifique et spontanée par les lymphocytes B activés in vitro et par les cellules myéloïdes dans le sang total. L'identification de molécules impliquées dans le processus de la présentation antigénique, comme les complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH) I et II, nous a conduit à émettre l'hypothèse que les IgPV pouvaient interférer avec ce processus. À l'aide d'un système in vitro de présentation antigénique dépendant du CMH H, nous avons démontré que les IglV inhibaient la présentation d'antigène dépendante et indépendante du récepteur antigénique (BCR). Il a aussi pu être établi que cet effet n'était pas dû à une modulation du niveau de CMH II exprimé à la surface des lymphocytes B ni dépendant du récepteur inhibiteur pour la partie constante des IgG, le FcyRIIb. Nous avons donc proposé un mécanisme dépendant de l'interaction avec des protéines intracellulaires impliquées dans le processus de la présentation antigénique afin d'expliquer cet effet des IglV. Par la suite, à l'aide d'une lignée cellulaire déficiente pour l'expression du CD91, il nous a été possible de démontrer l'implication de ce récepteur dans l'internalisation spontanée des IglV. De plus, nous avons observé que le traitement aux IglV induit une phosphorylation de la partie intracellulaire du CD91 sur la tyrosine 4507. Nos résultats suggèrent aussi que le CD91 pourrait permettre la transcytose des IglV à travers la barrière hémato-encéphalique. En résumé, mes travaux de thèse ont identifié le CD91 comme étant impliqué dans le processus d'internalisation spontanée des IglV et suggèrent que cette internalisation est impliquée dans un nouvel effet des IglV sur les lymphocytes B : l'inhibition de la présentation antigénique.
Document Type: Thèse de doctorat
Issue Date: 2010
Open Access Date: 17 April 2018
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/21968
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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