Mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des dyskinésies induites par la lévodopa : implication des récepteurs glutamatergiques

Authors: Ouattara, Bazoumana
Advisor: Di Paolo, ThérèseCalon, Frédéric
Abstract: Depuis plus de 4 décennies, la lévodopa (L-dopa) demeure la pierre angulaire du traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson. Malheureusement après 4 à 5 années de traitement chronique, des patients développent des effets secondaires à la L-dopa comme les complications motrices de type détérioration de fin de dose (wearing-off) et dyskinésies. Ces complications motrices seraient dues en partie à une stimulation non-physiologique des récepteurs dopaminergiques. L'hyperactivité des récepteurs du glutamate au striatum est aussi une des hypothèses plausibles expliquant les dyskinésies induites par la L-dopa. Cette seconde hypothèse a été l'objet principal de ce travail. L'étude a porté d'une part sur des cerveaux d'humains parkinsoniens traités à la L-dopa et ayant des complications motrices, et d'autre part sur des modèles de singes MPTP. Les singes de l'espèce Macaca fascicularis ont été ovariectomisés puis rendus parkinsoniens avec la neurotoxine MPTP. Les singes MPTP traités avec la L-dopa seule ont tous développé des dyskinésies. Par contre ceux traités avec la L-dopa + CI-1041 (antagoniste NR2B/NMDA) ou L-dopa + cabergoline (agoniste D2) n'en avaient pas. Les singes traités avec L-dopa + Ro 61-8048 (inhibiteur de la kynurénine-3-hydroxylase) ou L-dopa + AFQ056 (antagoniste mGluR5) avaient de faibles dyskinésies. Nous avons investigué dans le striatum et le globus pallidus des cerveaux humains et des primates non-humains les récepteurs NR2A/NMDA, NR2B/NMDA, AMPA et mGluR5 en utilisant l'autoradiographie d'un ligand spécifique à chacun de ces récepteurs du glutamate. Par hybridation in situ, nous avons évalué les niveaux d'ARNm de mGluR5 et PSD95 puis par immunobuvardage les taux protéiques de PSD95 et l'état de phosphorylation d'ERKl/2. pERKl/ERKl et pERK2/ERK2 diminuaient quand les taux de L-dopa et dopamine diminuaient dans le striatum. Ro 61-8048, en inhibant l'activité de la kynurénine-3-hydroxylase, augmente la synthèse de l'acide kynurénique pour bloquer les récepteurs du glutamate. Ceci a réduit la phosphorylation d'ERKl/2. L'activation d'ERKl/2 est donc modulée par la dopamine et le glutamate. NR2B/NMDA et mGluR5 augmentent chez les animaux dyskinétiques. Cette augmentation est empêchée par les traitements antidyskinétiques. mGluR5 activé, induit une cascade de signalisation qui renforce l'activité des récepteurs ionotropiques AMPA et NMDA qui sont stabilisés dans la membrane plasmique par la protéine PSD95. Nos résultats démontrent que les récepteurs du glutamate sont impliqués dans la pathogénèse des dyskinésies induites par la L-dopa.
Document Type: Thèse de doctorat
Issue Date: 2010
Open Access Date: 17 April 2018
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/21964
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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