Étude de la pharmacocinétique et de la pharmacogénétique d'un immunosuppresseur

Authors: Benoît-Biancamano, Marie-Odile
Advisor: Guillemette, Chantal
Abstract: Le profil pharmacocinétique de l'immunosuppresseur mycophénolate mofétil (MMF) est caractérisé par une importante variabilité interindividuelle chez les patients greffés. Or, il existe un lien entre la pharmacocinétique et la réponse au MMF (efficacité et apparition d'effets secondaires). Le metabolite actif, l'acide mycophénolique (MPA), est métabolisé par les UDP-glucuronosyltransférases UGT1A8, 1A9 et 2B7, formant le glucuronide (G) majeur et inactif, MPAG et le metabolite actif et toxique AcMPAG. Le transporteur ABCC2 (Multidrug Resistance Protein 2) est de plus impliqué dans l'excrétion du MPA et de ses metabolites. Nous avons d'abord développé une méthode analytique pour la mesure des niveaux plasmatiques et urinaires du MPA, MPAG et AcMPAG en utilisant la chromatographic liquide couplée à la spectrométrie de masse. Une étude pharmacogénétique a subséquemment été effectuée chez 52 individus sains porteurs de polymorphismes fonctionnels du métabolisme et du transport, sélectionnés suite à un criblage génétique de plus de 305 individus. Certains variants entraînent une augmentation (UGT1A9*3 et UGT2B7*2) ou une diminution (UGT1A9 -275T>A et - 2152C>T) de l'exposition (aire totale sous la courbe de concentration-temps; ASC0-12) au MPA. Toutefois, d'autres variations génétiques (UGT1A9*3 et ABCC2 -24C>T) sont associées à une augmentation de l'exposition au metabolite toxique AcMPAG. Une seconde étude pharmacogénétique réalisée chez 68 transplantés thoraciques a révélé que les variants d'UGT2B7 802T et -138A augmentent significativement l'exposition à l'AcMPAG. De plus, l'exposition à l'AcMPAG >50 pg*h/mL et le ratio métabolique AcMPAG/MPA >2 sont associés à l'augmentation de l'occurrence de rejet, d'infection, d'anémie et de leucopénie. Une dernière étude complétée chez 74 transplantés rénaux a démontré une fréquence accrue d'épisodes infectieux chez les individus porteurs du variant du codon 277A (*3) de YUGT1A8. Ces résultats justifient le besoin d'études pharmacogénétiques additionnelles dans d'autres populations de patients, afin de valider l'influence des facteurs génétiques sur la pharmacocinétique et le résultat clinique. Ces étude sont nécessaires afin d'optimiser le traitement au MMF.
Document Type: Thèse de doctorat
Issue Date: 2009
Open Access Date: 16 April 2018
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/21637
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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