Interrelation entre le complexe MRE11-RAD50-NBS1 et FANCD2, une protéine de l'anémie de Fanconi

Authors: Roques, Céline
Abstract: L'anémie de Fanconi est une maladie génétique récessive rare, caractérisée par une défaillance de la moelle osseuse, des anomalies du développement et une forte incidence de cancer, essentiellement des leucémies myéloïdes aiguës. L'anémie de Fanconi peut être causée par la mutation de 13 gènes différents, et neuf des protéines Fane sont responsables de la monoubiquitination de FANCD2, qui est donc centrale dans la 'voie Fanconi'. Le complexe MRN joue plusieurs rôles essentiels dans la réparation des cassures double-brin dans l'ADN par recombinaison homologue : dans la signalisation du dommage et dans les points de contrôle du cycle cellulaire, dans la préparation des extrémités de la cassure pour les étapes suivantes de la réparation ainsi qu'un rôle structural afin de faciliter la réparation. Il a été montré précédemment que la protéine FANCD2 colocalise avec NBS1. Cependant, la relation fonctionnelle entre FANCD2 et MRE11 est mal comprise. Mes travaux de doctorat montrent que l'inhibition de MRE11, NBS1 ou RAD50 conduit à la déstabilisation de FANCD2. FANCD2 s'accumule de la phase S à la phase G2 aux sites contenant de l'ADN simple brin ou aux sites de dommages à l'ADN. La protéine FANCD2 purifiée lie préférentiellement d'ADN simple brin en comparaison à différents substrats d'ADN. L'inhibition de l'activité nuclease de MRE11 par le MIRIN diminue le nombre de foyers de FANCD2 formés in vivo. Nous proposons donc que FANCD2 lie l'ADN simple brin provenant de la résection de la cassure double brin par MRE11. Nos données établissent que MRN est un régulateur essentiel de la stabilité et de la fonction de FANCD2 au cours de la réponse aux dommages à l'ADN.
Document Type: Thèse de doctorat
Issue Date: 2009
Open Access Date: 16 April 2018
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/21200
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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