Étude pharmacogénomique du gène UGT1 dans la population canadienne-française

Authors: Ménard, Vincent
Advisor: Guillemette, Chantal
Abstract: Les UDP-glucuronosyltransférases (UOT) sont des enzymes microsomales spécialisées dans l'élimination de certains composés alimentaires, polluants environnementaux et substances endogènes (bilirubine, hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, acides rétinoïques et biliaires). De plus, ils constituent un des déterminants majeurs du métabolisme de phase II des médicaments, 35% de toutes les drogues utilisant le sentier de phase II étant éliminé par la glucuronidation. Ces activités essentielles pour l'homéostasie de l'organisme supportent leur importance physiologique et pharmacologique. Le locus UGTl , situé sur le chromosome 2q37, est composé de neuf exons 1 fonctionnels (chacun précédé par un promoteur unique en 5') et cinq exons communs (2, 3, 4 et les ex ons épissés alternativement 5a et 5b). Dans le cadre du projet de recherche, nous avons caractérisé l'architecture génétique et haplotypique du gène UGT 1 dans une large cohorte Canadienne-Française. Nous avons génotypé 99 polymorphismes des régions régulatrices, exoniques et introniques du locus UGTl chez 254 individus. Nous avons établi leurs fréquences, quantifier le déséquilibre de liaison entre ceux-ci et inféré les haplotypes, les blocs d'haplotypes et les polymorphismes-marqueurs (htSNP). Enfin, les résultats obtenus furent comparés avec ceux des 3 populations du projet HapMap. Les données démontrent que le niveau de déséquilibre de liaison est élevé dans la cohorte d'étude, produisant un nombre faible d'haplotypes très commUns du locus UGTl. Quatre blocs d'haplotypes sont présents, soit les blocs 9/6 (UGT1A9, UGT1A7 et UGT1A6), 4 (UGT1A4), 3/1 (UGT1A3 et UGT1A1) et C (comprenant les variations du 3'UTR). De plus, il existe un niveau de liaison élevé entre les blocs 9/6 et 3/1, alors que le bloc C est génétiquement isolé des autres variations du locus. L'haplotype le plus fréquent (16.5% des chromosomes) est caractérisé par la présence concomitante de multiples variations délétères, soit 1A1*28, 1A1*60, 1A3*2, 1A6*2 et 1A7*4. Le travail présente une carte détaillée du déséquilibre de liaison, outil qui pourrait être subséquemment utilisé afin de caractériser le locus UGT1 plus en profondeur, mais qui décrit également la cooccurrence de variations génétiques ayant été associées à un phénotype variant de glucuronidation. Cette étude a de plus permis la mise au jour d'importantes divergences entre les populations ethniques dans les fréquences des variations, les niveaux de liaison et la diversité haplotypique.
Document Type: Mémoire de maîtrise
Issue Date: 2008
Open Access Date: 13 April 2018
Permalink: http://hdl.handle.net/20.500.11794/20474
Grantor: Université Laval
Collection:Thèses et mémoires

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