Angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril prevents volume overload cardiomyopathy in experimental chronic aortic valve regurgitation

Abstract

L'efficacité des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (IECA) dans le traitement de l'insuffisance aortique (IA) chronique est encore mal comprise et controversée. Les mécanismes par lesquels les IECA ont un effet protecteur dans la surcharge de volume du ventricule gauche (VG) sont encore peu clairs et les études cliniques ont jusqu'à maintenant donné des résultats contradictoires. Dans cette étude, nous avons cherché à comparer l'efficacité de deux doses différentes d'un IECA (captopril) dans un modèle animal d'IA chronique. Chez des rats Wistar ayant une IA sévère, nous avons étudié les effets d'un traitement de 6 mois avec une faible dose de captopril (FD; 25 mg/kg) ou une haute dose (HD; 75 mg/kg) sur la fonction et l'hypertrophie du VG. Les rats IA témoins ont tous développé une hypertrophie excentrique du VG ainsi qu'une dysfonction systolique. Le traitement FD n'a pu prévenir l'hypertrophie et n'a procuré qu'une protection modeste contre la dysfonction systolique. Le traitement HD a préservé la fonction systolique et a eu tendance à ralentir le développement de l'hypertrophie du VG. L'index cardiaque est demeuré élevé et similaire pour chacun des groupes traités ou non. L'activité du système rénine–angiotensine (SRA) a aussi été étudiée. L'activité de l'ECA a augmenté dans les VGs des animaux IA et le traitement HD a fortement abaissé l'expression des ARNm encodant les différents récepteurs à l'angiotensine II dans ce tissu. L'expression de la fibronectine a augmenté dans les VG des animaux IA mais le traitement HD a presque complètement renversé cet effet de l'IA. L'inhibiteur de l'ECA captopril s'est avéré efficace à haute dose dans notre modèle d'IA. Cette efficacité pourrait être liée à une modulation du SRA tissulaire et de la fibrose dans le VG.

The efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) in the treatment of chronic aortic regurgitation (AR) is not well established and remains controversial. The mechanisms by which ACEIs may protect against left-ventricular (LV) volume overload are not well understood, and clinical trials performed until now have yielded conflicting results. This study was therefore performed to assess the effectiveness of two different doses of the ACEI captopril in a rat model of chronic AR. We compared the effects of a 6-month low-dose (LD) (25 mg/kg) or higher dose (HD) (75 mg/kg) treatment with captopril on LV function and hypertrophy in Wistar rats with severe AR. Untreated animals developed LV eccentric hypertrophy and systolic dysfunction. LD treatment did not prevent hypertrophy and provided modest protection against systolic dysfunction. HD treatment preserved LV systolic function and dimensions and tended to slow hypertrophy. The cardiac index remained high and similar among all AR groups, treated or not. Tissue renin–angiotensin system (RAS) analysis revealed that ACE activity was increased in the LVs of AR animals and that only HD treatment significantly decreased angiotensin II receptor mRNA levels. Fibronectin expression was increased in the LV or AR animals, but HD treatment almost completely reversed this increase. The ACE inhibitor captopril was effective at high doses in this model of severe AR. These effects might be related to the modulation of tissue RAS and the control of fibrosis.