Personne :
Lecordier, Sarah Claire Marie

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Nom de famille
Lecordier
Prénom
Sarah Claire Marie
Affiliation
Université Laval. Département de psychiatrie et de neurosciences
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Identifiant Canadiana
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  • Publication
    Accès libre
    La neuroinflammation dans le déclin cognitif associé aux microangiopathies cérébrales
    (2022) Lecordier, Sarah Claire Marie; ElAli, Ayman
    Les microangiopathies cérébrales regroupent une large variété de maladies de petits vaisseaux dont l'étiologie diffère, mais dont l'une des principales caractéristiques est la neurodégénérescence et le déclin cognitif accompagnés par une activation de la réponse inflammatoire. Les microangiopathies cérébrales sont à l'origine des microlésions qui participeraient à la démence vasculaire (DVa) et dont la prévalence augmente dans la maladie d'Alzheimer (MA). Les démences affectent particulièrement les femmes et malheureusement, il n'existe aucun traitement curatif. L'inflammation associée aux microangiopathies cérébrales engage l'activation des microglies et le recrutement de monocytes. Ces derniers se divisent en deux sous-types, les monocytes classiques qui sont activement retrouvés au niveau des sites inflammés et contribuent à la réponse inflammatoire et les monocytes non-classiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Le rôle des monocytes non-classiques dans la pathogenèse des microangiopathies cérébrales reste cependant inconnu. Ainsi, nous postulons que les microangiopathies cérébrales modulent la cascade neurodégénérative en régulant l'inflammation et les fonctions neurovasculaires dépendamment du sexe biologique. Nous avons développé trois objectifs majeurs, à savoir l'impact des microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales sur l'amyloïdopathie de la MA ainsi que le rôle des monocytes non-classiques dans deux types de microangiopathies cérébrales soit les microangiopathies cérébrales sporadiques et l'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) associée à la MA. Bien que plusieurs études aient montré la présence de microlésions associées aux microangiopathies cérébrales dans la MA aucune ne permet de mettre en évidence une corrélation entre les deux pathologies ce qui fait donc l'objet de notre première étude. C'est pourquoi nous avons induit dans un premier temps des microinfarctus chez des souris transgéniques APP/PS1 mâles et femelles âgés de 5 mois, un âge qui représente le stade précoce de la pathologie amyloïde s'apparentant à la MA chez ces souris, et évalué l'impact sur l'amyloïdopathie, la cognition, le débit sanguin cérébral, l'inflammation et l'expression de Dickkopf-1 (DKK1) à l'aide de techniques variées. Nos résultats indiquent que l'amyloïdopathie de la MA et les microinfarctus associés aux microangiopathies cérébrales évoluent en parallèle. En effet, l'induction des microinfarctus chez les souris APP/PS1 ne développant que l'amyloïdopathie, via l'obstruction des artérioles cérébrales pénétrantes par des microemboles, réduit le dépôt d'amyloïde β (Aβ) chez les deux sexes étudiés. Ceci pourrait être le résultat de l'activation et du recrutement de cellules inflammatoires, microglies et monocytes non-classiques, retrouvées au niveau des plaques d'Aβ et des sites lésionnels associés aux microinfarctus. De plus, le blocage des artérioles perforantes impacte différemment le débit sanguin cérébral chez les deux sexes, dont sa régulation optimale est essentielle au bon fonctionnement cérébral. En effet, les mâles présentent une hypoperfusion en phase aiguë et une hyperperfusion en phase chronique après microlésions, ce qui montre une dérégulation à long terme du débit sanguin cérébral. Ceci pourrait participer aux déficits cognitifs rapides et prolongés observés. Au contraire, les femelles présentent une hypoperfusion en phase aiguë qui se normalise en phase chronique ce qui montre une dérégulation transitoire du débit sanguin cérébral et expliquerait en partie le recouvrement des capacités cognitives. D'autre part, l'expression de DKK1, une protéine jouant un rôle central dans la MA et les ischémies, est fortement induite au niveau des sites lésionnels dans le cerveau des souris mâles APP/PS1, tandis que son expression était réduite chez les femelles. Cette différence d'expression résulterait en un déclin cognitif rapide et prolongé chez les mâles et un déclin lent et transitoire chez les femelles, puisque DKK1 est une protéine inhibitrice de la voie canonique Wnt impliquée dans le maintien des fonctions cérébrales. Nos résultats suggèrent que les microinfarctus multifocaux aggravent le déclin cognitif associée à l'amyloïdopathie de la MA chez les jeunes mâles comparativement aux jeunes femelles qui sont protégées, probablement par les hormones sexuelles féminines indépendamment de la déposition de l'Aβ via la modulation du couplage neurovasculaire, de la réponse inflammatoire et de l'expression de DKK1 qui est physiologiquement réprimée par les œstrogènes. Le rôle des monocytes non-classiques retrouvés aux sites lésionnels après microangiopathies cérébrales reste méconnu et a fait l'objet des deux études suivantes. Nos investigations ont été menées sur des souris chimériques qui nous permettent de suivre les monocytes dérivés de la moelle osseuse grâce à l'expression d'un gène rapporteur, green fluorescent protein (GFP) et de manipuler leurs fonctions. Nos résultats indiquent que la dérégulation des fonctions des monocytes non-classiques exacerbe le dysfonctionnement neurovasculaire après microangiopathies cérébrales. Toutefois, leur stimulation en utilisant le muramyl dipeptide (MDP) qui est un agent immunomodulatoire synthétique, améliore les fonctions neuronales en préservant l'intégrité microvasculaire, permettant ainsi le recouvrement des capacités mnésiques. Ceci démontre que la stimulation des monocytes non-classiques pourrait être une avenue thérapeutique à explorer pour le traitement des microangiopathies cérébrales. Dans ce sens, la troisième étude dans cette thèse visait à étudier le rôle des monocytes non-classiques dans la modulation de l'AAC associée à la MA chez la souris APP/PS1. En effet, dans cette étude nous résultats montrent que la stimulation des monocytes non-classiques avec l'ARA290 qui est un analogue non-érythropoïétique durant les stades précoces de l'amyloïdopathie associée à la MA réduit l'AAC ainsi que le dépôt d'Aβ dans le parenchyme du cerveau des souris APP/PS1. Ceci a été accompagné par une amélioration des capacités cognitives des souris associée à une augmentation de la fréquence des monocytes non-classiques dans la circulation sanguine. En utilisant l'imagerie intravitale, nous avons démontré que les monocytes non-classiques sont impliqués dans l'élimination des microagrégats vasculaires d'Aβ. La déplétion spécifique des monocytes non-classiques en utilisant des souris chimériques a atténué les effets bénéfiques du ARA290. Ensemble, ces résultats nous communiquent de nouvelles informations quant au rôle des interactions immunovasculaires après microangiopathies cérébrales dans la pathobiologie et le traitement des démences.