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Investigating the role of melatonin in multiple sclerosis's pathogenesis and treatment

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2022

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Bien que différents facteurs endogènes et exogènes soient impliqués dans la pathogenèse de la sclérose en plaques (SP), qui est une maladie auto-immune, des résultats contradictoires ont été rapportés concernant les niveaux de synthèse et la fonction de la mélatonine dans la SP. La mélatonine circadienne est une hormone qui est libérée en réponse à la baisse de la luminosité parla glande pinéale. Dans la présente thèse de recherche, nous avons étudié le rôle de la mélatonine dans la SP à l'aide de différents modèles. Tout d'abord dans le chapitre 1, on découvre que la mélatonine a tendance à augmenter dans le modèle de Cuprizone de la SP. Nous avons constaté que le fait de maintenir les souris dans l'obscurité constante entraîne une augmentation supplémentaire de l'effet de renforcement immunitaire de la mélatonine et l'exacerbation de la démyélinisation et l'infiltration. En revanche, la luminothérapie a considérablement atténué la démyélinisation en inhibant la synthèse de la mélatonine et en augmentant l'effet immunosuppresseur du cortisol. Deuxièmement dans le chapitre 2, nous avons utilisé le modèle EAE de la SP pour traiter les souris avec de la mélatonine exogène. Bien que la mélatonine ait déjà montré une réduction chez le modèle de l'EAE, cette étude a montré que la mélatonine améliore la remyélinisation mais que celle-ci est associée à une inhibition de l'enzyme PDC via PDK4, ce qui inhibe donc la synthèse des acides gras nécessaires à une remyélinisation efficace. Cet effet secondaire est éliminé par la co-administration de mélatonine et de la DADA, un inhibiteur de PDK4. Troisièmement dans le chapitre 3, nous avons proposé une voie mécanistique par laquelle la réduction de la mélatonine par le vieillissement et le changement de mode de vie jouent un rôle critique dans la prolifération incontrôlée des cellules souches neurales dans la SVZ. Il s'agit de l'étape initiale de l'initiation du glioblastome. Cet effet de la mélatonine sur la SVZ a mis en évidence l'importance de la mélatonine dans le processus d'oligodendrogenèse, étant donné que les précurseurs d'oligodendrocytes peuvent provenir de la SVZ dans la SP. En résumé, nos études suggèrent que la synthèse de la mélatonine pinéale devrait être suivie pour chaque cas afin de déterminer le profil de l'oscillation de la mélatonine du patient en fonction de son régime alimentaire, de son mode de vie, etc. L'administration de mélatonine peut favoriser la SP, en cas de carence en mélatonine, ou l'exacerber, en cas de surdosage en mélatonine. En outre, la luminothérapie peut être une approche efficace pour contrôler la mélatonine du SNC et augmenter le cortisol immunosuppresseur dans la SP.


Different endogenous and exogenous factors are involved in multiple sclerosis (MS) pathogenesis, an autoimmune disease. However, conflicting results are reported concerning melatonin synthesis levels, and function in MS. Circadian melatonin is a hormone released in response to the darkness from the pineal gland. In the current research thesis, we investigated the role of melatonin by different models in MS. First, in chapter 1, it is uncovered that melatonin tends to increase in the cuprizone model of MS. We figured out that keeping mice in constant darkness caused further increase in immunoenhancing function of melatonin and exacerbated the demyelination and infiltration. In contrast, light therapy significantly improved demyelination by inhibiting melatonin synthesis and boosting the cortisol immunosuppressant. Second, in chapter 2, we used the EAE model of MS to treat the mice with exogenous melatonin. The current study showed that melatonin improves remyelination; however, is associated with the inhibition of the PDC enzyme via PDK4, which inhibits the fatty acid synthesis required for efficient remyelination. This side effect is eliminated by the co-administration of melatonin and DADA, a PDK4 inhibitor. Third, in chapter 3, we proposed a mechanistic pathway by which melatonin reduction by aging and different lifestyle play a critical role in the uncontrolled proliferation of neural stem cells in the subventricular zone (SVZ). This is the initial step in glioblastoma initiation. This effect of melatonin on SVZ, highlighted the importance of melatonin in the oligodendrogenesis process as oligodendrocyte precursor can originate from SVZ in MS. To sum up, it suggested that pineal melatonin synthesis should be monitored in each induvial to figure out what is the patient's pattern in melatonin oscillation based on his/her diet, lifestyle, etc. Melatonin administration can improve MS, in case of melatonin deficiency or can exacerbate it, in case of melatonin overdose. Furthermore, light therapy may be an efficient approach for controlling the CNS melatonin and increasing the cortisol immunosuppressant in MS.

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