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Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation des neutrophiles par le récepteur inhibiteur CLEC12A

bul.contributor.advisor-marc100Fernandes, Maria J.|=$aFernandes, Maria J.
bul.contributor.advisor-marc100Naccache, Paul-Henri|=$aNaccache, Paul-Henri
bul.contributor.author-marc100Vitry, Julien|=$aVitry, Julien
bul.date.reception2022-07-13
bul.description.alirecat202207 elcou28
bul.faculteFaculté de médecine.
bul.identifier.controlNumber1337041593
bul.identifier.uuid24e9658d-da87-4a83-a623-513d7ccf9c62
dc.contributor.advisorNaccache, Paul-Henri
dc.contributor.advisorFernandes, Maria J.
dc.contributor.authorVitry, Julien
dc.date.accessioned2022-07-25T07:03:41Z
dc.date.available2022-07-25T07:03:41Z
dc.date.issued2022
dc.date.updated20220727
dc.description.abstractL'arthrite est une des principales causes d'invalidité et d'utilisation des soins de santé au Canada. Environ 16 % des Canadiens âgés de 15 ans et plus souffrent d'arthrite et l'incidence devrait atteindre 20 % de la population d'ici 2031. Les médicaments utilisés pour traiter l'arthrite ciblent les médiateurs pro-inflammatoires. Malheureusement, tous les patients ne répondent pas bien à ces médicaments et beaucoup souffrent d'effets secondaires indésirables. L'inflammation étant régulée par un équilibre délicat entre les voies d'inhibition et d'activation des cellules immunitaires, une stratégie thérapeutique alternative consiste à cibler les molécules et les voies de signalisation anti-inflammatoires. Les récepteurs inhibiteurs sont ainsi devenus un sujet d'étude important étant donné leur potentiel thérapeutique. Toutefois, leur fonctionnement et leur rôle dans les maladies inflammatoires demeurent peu connus, nécessitant ainsi leur étude. C'est dans ce but scientifique que cette thèse s'est déroulée. Mes travaux se sont basés sur l'identification du récepteur inhibiteur CLEC12A appartenant à la famille des lectines, dont notre laboratoire a montré qu'il était impliqué dans la pathogenèse de la goutte. Le récepteur CLEC12A est un récepteur inhibiteur exprimé chez les cellules d'origine myéloïde, dont les ligands naturels et la voie de signalisation restent à identifier. Toutefois, CLEC12A possède un motif ITIM ("Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif") caractéristique des récepteurs inhibiteurs. Les motifs ITIM recrutent des phosphatases qui, à leur tour, inhibent les voies de signalisation activatrices des cellules immunitaires et permettent ainsi de moduler leurs fonctions. Cette capacité de modulation négative de l'activation des cellules myéloïdes du récepteur CLEC12A a été observée dans plusieurs études faisant de lui un candidat pertinent à étudier. CLEC12A apparaît notamment comme un facteur commun dans le syndrome de Behçet's, l'arthrite rhumatoïde et la goutte qui sont caractérisés par des épisodes inflammatoires aigus impliquant le neutrophile. Les études montrent que la diminution ou l'altération du récepteur CLEC12A est associée avec une inflammation exacerbée dans ces pathologies. De plus, en absence de CLEC12A, le neutrophile arbore une réponse accrue à des stimuli pro-inflammatoires. De ce fait, le laboratoire a étudié le rôle du récepteur CLEC12A dans la pathologie de la goutte dont l'agent étiologique connu, les cristaux d'urate monosodique (UMS) provoquent une inflammation exacerbée caractérisée par la suractivation des neutrophiles. Les cristaux d'UMS diminuent l'expression de CLEC12A à la surface des neutrophiles ce qui aboutit à une réponse inflammatoire accrue. De plus, nous savons que l'une des molécules (la colchicine) utilisées pour traiter les patients souffrant de la goutte prévient la diminution de l'expression de CLEC12A à la surface des neutrophiles par les cristaux d'UMS. Or, chez le neutrophile, notre laboratoire a démontré qu'en réponse aux cristaux d'UMS CLEC12A régule négativement l'influx de calcium intracellulaire, la phosphorylation des protéines intracellulaires ainsi que la production d'IL-8. Ceci a mené à notre hypothèse que CLEC12A modulerait la réponse des neutrophiles en ciblant les différentes voies de signalisation intracellulaires activées par les cristaux d'UMS. Ainsi, notre premier objectif était de mieux identifier les voies de signalisation modulées par CLEC12A chez le neutrophile en réponse aux cristaux d'UMS. Cependant, le manque de connaissance sur la signalisation du récepteur CLEC12A limitait notre approche afin de comprendre son rôle et les mécanismes altérant son expression dans la pathogenèse de la goutte. Ainsi, notre deuxième objectif était de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans la signalisation de CLEC12A. Dans la pathologie de la goutte, nos travaux ont identifié l'axe de signalisation p38-MAPK-PI3K Akt dans la production de l'IL-8 par les neutrophiles en réponse aux cristaux d'UMS. Nous avons démontré la rapide phosphorylation du récepteur CLEC12A par une kinase Src dans les domaines membranaires résistants aux détergents (DRM) enrichies en flotilline-1 en réponse aux cristaux d'UMS, ce qui révèle qu'avant d'être dégradé par les cristaux, le récepteur module l'activation des neutrophiles par l'axe de signalisation p38-MAPK-PI3K-Akt. Afin de pouvoir comprendre les mécanismes dérégulant l'expression de CLEC12A dans la goutte, nos travaux ont identifié des mécanismes de signalisation du récepteur qui étaient encore méconnus. Nos résultats rapportent les premières évidences des mécanismes de signalisation du récepteur CLEC12A. Nous démontrons le rôle des cystéines 118 et 130 de la tige extracellulaire de CLEC12A dans son oligomérisation, expression, et signalisation selon un mécanisme de modification post-traductionnel des cystéines.fr
dc.format.extent1 ressource en ligne (xxiv, 162 pages)
dc.identifier.bacTC-QQLA-37897
dc.identifier.nothese37897
dc.identifier.other37897
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11794/73925
dc.languagefre
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subject.rvmRégulation cellulaire.fr_CA
dc.subject.rvmLectines.fr_CA
dc.subject.rvmInhibiteurs.fr_CA
dc.subject.rvmNeutrophiles.fr_CA
dc.subject.rvmImmunomodulateurs.fr_CA
dc.subject.rvmGoutte (Maladie)fr_CA
dc.titleCaractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation des neutrophiles par le récepteur inhibiteur CLEC12A
dc.typethèse de doctorat
dc.type.legacyCOAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctoratfr
dcterms.publisher.locationQuébec
dspace.accessstatus.time2024-03-21 18:33:15
dspace.entity.typePublication
etdms.degree.disciplineDoctorat en biologie cellulaire et moléculaire
etdms.degree.grantorUniversité Lavalfr_CA
etdms.degree.namePhilosophiæ doctor (Ph. D.)fr_CA
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