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Étude des mécanismes moléculaires de résistance du cytomégalovirus humain aux antiviraux et évaluation de nouvelles combinaisons thérapeutiques in vitro

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2015
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Le cytomégalovirus humain (CMV) est un virus de la famille des Herpesviridae qui infecte la majorité de la population mondiale dès les premiers mois de la vie. Chez les patients immunocompétents, les infections sont généralement asymptomatiques car bien contrôlées par le système immunitaire de l’hôte. En revanche, chez les patients immunosupprimés, tel que les patients sidéens avec de faibles niveaux de cellules T CD4+ ou les patients transplantés, les infections à CMV sont associées à des taux élevés de morbidité et de mortalité. Quelques agents antiviraux (ganciclovir (GCV), foscarnet (FOS) et cidofovir (CDV)) sont approuvés pour la prévention et le traitement des maladies à CMV. Ils ciblent tous l’ADN polymérase virale pUL54. Une autre enzyme clé est la phosphotransférase pUL97 qui est impliquée dans l’activation (phosphorylation) du GCV. Deux inconvénients majeurs sont associés à ces antiviraux. D’une part, le virus peut développer une résistance suite à l’apparition de mutations dans les gènes codant pour les deux protéines impliquées dans leur mécanisme d’action, soit UL54 et UL97. La méthode la plus répandue pour détecter si un virus est résistant aux antiviraux consiste à amplifier et à séquencer ces deux gènes pour détecter des mutations impliquées dans la résistance. Cependant, cette méthode nécessite de connaitre au préalable le rôle des mutations dans la résistance. Mes travaux de doctorat avaient donc comme premier objectif de développer un système pour générer des virus recombinants avec gène rapporteur permettant d’introduire une ou plusieurs mutations dans le génome du CMV. Notre deuxième objectif était de caractériser le rôle de 5 mutations retrouvées au sein d’un spécimen clinique, dont 2 inconnues, dans la résistance aux antiviraux. A l’aide de ce système, nous avons également étudié l’impact de la combinaison de plusieurs mutations sur la résistance aux antiviraux et les capacités réplicatives virales. Nous avons démontré que la combinaison de mutations dans les gènes UL97 et UL54 augmentait la résistance au GCV de manière additive et que l’association de deux mutations dans UL54 engendrait une résistance au GCV supérieure à l’additivité des niveaux de résistance de chaque mutation seule. D’autre part, une toxicité importante est associée aux molécules antivirales actuelles. Afin d’améliorer leur efficacité et diminuer leur toxicité, nous avons étudié l’impact que pouvait avoir la combinaison d’artésunate (ART), un composé antiparasitaire ayant démontré une activité anti-CMV, sur l’efficacité antivirale in vitro de plusieurs antiviraux. Nous avons rapporté que l’ART avait un effet synergique avec le GCV, le CDV et le maribavir, un antiviral en phase de développement clinique ciblant la phosphotransférase pUL97. L’ART a également montré un synergisme modéré avec le FOS et le letermovir, un autre antiviral en phase de développement clinique ciblant la terminase virale. En conclusion, nos travaux ont permis de mieux caractériser les mécanismes de résistance du CMV et d’envisager une nouvelle stratégie pour améliorer les traitements antiviraux actuels.
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thèse de doctorat