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Function and regulation of 17B-hydroxysteroid dehydrogenase type7 (17B-HSD7) in sex hormone biosynthesis and breast cancer : in vitro, in vivo, proteomic and three dimensional co-culture studies

Notice brève
bul.contributor.advisor-authkeyLin, Sheng-Xiang|=XX3919662
bul.contributor.advisor-authkeyDoillon, Charles|=01-0474229
bul.contributor.author-authkeyWang, Xiao Qiang|=XX4793550
bul.description.provenancespb nag
bul.identifier.controlNumber1132085695
dc.contributor.advisorLin, Sheng-Xiang
dc.contributor.advisorDoillon, Charles
dc.contributor.authorWang, Xiao Qiang
dc.date.accessioned2018-04-24T21:53:40Z
dc.date.available2019-04-09
dc.date.issued2015
dc.date.updated2018-04-24T21:53:40Z
dc.description.abstractLa 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 7 (17β-HSD7) a une double fonction dans la cholestérologénèse et la stéroïdogénèse, et qui est impliquée à la fois dans la formation d’estradiol (E2) à partir de l’estrone (E1), et dans la dégradation de la dihydrotestostérone (DHT) en un œstrogène faible (3β-diol). Cependant, sa fonction dans le cancer du sein dépendant des œstrogènes (positif aux récepteurs oestrogéniques (RE+) n’a pas toujours été claire. L’E2 stimule la croissance des cellules cancéreuses du sein (CCS; cellules MCF-7) via les RE tandis que la DHT a un effet antiprolifératif via le récepteur des androgènes. Mes études in vitro, in vivo et de protéomique, ont apporté les résultats suivants : (1) L’inhibition de la 17β-HSD7 par un inhibiteur spécifique (INH7) dans les CCS a entrainé une baisse de l’E2, une augmentation de la DHT, une interruption du cycle cellulaire et une régulation négative de cette enzyme. De plus, l’INH7 a permis de réduire des tumeurs xénogreffes qui a été accompagnées d’une diminution de l’E2 et une augmentation de la DHT sériques. (2) L’INH7 a modulé des protéines impliquant différents processus biologiques. L’INH7 a supprimé l’expression de la protéine 78 régulée par le glucose (Grp78) et de fait a augmenté l’apoptose des CCS envers le Letrozole, un inhibiteur de l’aromatase. (3) Les interactions entre les CCS et les fibroblastes tumoraux montrent que la 17β-HSD7 était l’enzyme la plus régulée dans les CCS tandis que l’aromatase était l’enzyme les plus régulées dans les fibroblastes. De telles régulations ont mené à une augmentation de la conversion de l’E2 à partir de ses précurseurs, et a ainsi encouragé la prolifération cellulaire des CCS. Si l’augmentation de la prolifération cellulaire est bloquée par le Letrozole des résultats plus significatifs ont été observés par l’INH7 qui bloque la dégradation de la DHT. (4) L’analyse des données intégratives basée sur The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirme l’amplification significative du gène HSD17B7 dans les divers cancers du sein comparé à des tissus mammaires sains. Ainsi, nous pensons que la 17β-HSD7 devrait être une nouvelle cible thérapeutique des cancers RE+ du sein.fr
dc.description.abstractHuman 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 7 (17β-HSD7) displays a dual function in cholesterogenesis and steroidogenesis. In steroidogenesis, it is both involved in the formation of the estradiol (E2) from estrone (E1) and in the degradation of dihydroterstosterone (DHT) into weak estrogen 5α-androstane-3β, 17β-diol (3β-diol). However, its function in estrogen dependent breast cancer (estrogen receptor positive, ER+) has been unclear for many years. E2 stimulates breast cancer cells (BCCs, MCF-7 cells) growth via estrogen receptor (ER) whereas DHT displays anti-proliferative effects via androgen receptor (AR). In the present thesis, the function of 17β-HSD7 in ER+ breast cancer was studied with in vitro, in vivo, proteomics and three dimensional (3D) co-culture model and results were described: (1) Inhibition of 17β-HSD7 by its selective inhibitor (INH7) in BCCs induced significant lower E2, higher DHT, cell cycle arresting and negative regulating of the same enzyme. Such inhibition induced significant shrinkage of xenograft tumors accompanied by decreased E2 and elevated DHT in plasma. (2) Inhibition of 17β-HSD7modulated 104 proteins involved in different biological processes. INH7 especially suppresses the expression of glucose regulated protein 78 (GRP78) and consequently enhanced apoptosis of MCF-7 towards aromatase inhibitor. (3) The interactions between BCCs and tumor fibroblast modulate steroidogenic enzymes. 17β-HSD7 was the most modulated enzyme in MCF-7 cells whereas aromatase was the most regulated enzyme in fibroblast (Hs578Bst). Such regulations led to an increasing of E2 conversion from precursors and promoted MCF-7 cells’ proliferation. The increased cell proliferation was blocked by aromatase inhibitor in 3D co-culture system, but more significant results were observed with INH7 which blocked DHT degradation. (4) Integrative data analysis with The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirmed the significant amplification of 17β-HSD7 in various breast cancers compared to normal breast tissue. Thus, in the present thesis, 17β-HSD7 was characterized as a novel therapeutic target for estrogen dependent breast cancer in postmenopausal women.en
dc.format.extent1 ressource en ligne (xxxiv, 186 pages)
dc.identifier.bacTC-QQLA-31462
dc.identifier.other31462
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11794/27483
dc.languageeng
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subject.rvm17-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type 7fr_CA
dc.subject.rvmSein -- Cancerfr_CA
dc.subject.rvmŒstradiolfr_CA
dc.subject.rvmAndrostanolonefr_CA
dc.subject.rvmBiosynthèsefr_CA
dc.titleFunction and regulation of 17B-hydroxysteroid dehydrogenase type7 (17B-HSD7) in sex hormone biosynthesis and breast cancer : in vitro, in vivo, proteomic and three dimensional co-culture studiesen
dc.typethèse de doctorat
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dspace.accessstatus.time2022-11-15 21:15:17
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etdms.degree.nameThèse. Biologie cellulaire et moléculairefr_CA
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