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Shared and unique mechanisms of macrophage-like neutrophils in EAE

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2019
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L’ensemble des maladies démyélinisantes (e.g. la sclérose en plaques et la neuromyélite optique) représente un fardeau majeur sur la société et sur le bien-être des citoyens affectés. Quoique des progrès aient été fait dans la compréhension des mécanismes biologiques qui y sont sous-jacents, les causes ultimes ne sont pas connues et il y a un besoin de développer des traitements plus pointus. Le symptôme caractéristique de toute maladie démyélinisante est la perte de la myéline qui isole les fibres nerveuses du système nerveux central (SNC). Cette perte est effectuée par l’action néfaste et non-contrôlée de cellules du système immunitaire : les lymphocytes T qui réagissent contre les protéines de la myéline, les cellules B qui sécrètent des autoanticorps, les macrophages qui phagocytent des débris de myéline, et les cellules dendritiques qui orchestrent tout. Cependant, il est clair aujourd’hui d’après le modèle animal de la sclérose en plaques, l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE), que les neutrophiles sont indispensables au développement complet de la maladie. Ainsi, la déplétion des neutrophiles prévient l’apparition des symptômes. Néanmoins, le mécanisme d’action des neutrophiles reste à être élucidée. Le présent mémoire résume d’abord les connaissances actuelles sur les neutrophiles dans l’EAE et la sclérose en plaques et présente ensuite des données originaux permettant de mieux comprendre les fonctions des neutrophiles dans l’EAE. Nous démontrons que les neutrophiles infiltrant le SNC subissent des changements moléculaires qui les activent; que leur transcriptome devient plus similaire à ceux des macrophages et des cellules dendritiques; que les neutrophiles interagissent physiquement avec les lymphocytes T et B in situ dans la moelle épinière enflammée; et que, dans un nouveau modèle de la sclérose en plaques dépendant de cellules B, les neutrophiles utilisent la protéase ASPRV1 pour prolonger l’inflammation à long terme. Ces observations améliorent notre compréhension des maladies démyélinisantes et servent de base pour de prochaines expériences sur le rôle des neutrophiles en général.
Autoimmune demyelinating diseases (ADDs) are a leading cause of neurological disability in youth and adults, especially in Canada; the best-known of which is multiple sclerosis (MS); others include neuromyelitis optica spectrum disorder. These diseases are characterized by destruction of myelin and loss of nerve conductivity leading to motor deficits and deteriorating quality of life. ADDs have been studied for nearly two centuries and disease-mitigating therapies are now available for patients; however, a cure has not yet been found. Demyelination proceeds largely via the reaction of autospecific T cells with endogenous myelin proteins, in cooperation with B cells, macrophages and dendritic cells; the root cause of this autoreactivity is still unknown. Yet it is becoming increasingly clear from the study of animal models of MS that depletion of neutrophils, an abundant innate leukocyte population, has the potential to block the development of disease symptoms. We therefore aim to comprehend the molecular reasons behind this phenomenon in mice and translate our findings to the human case. This work aims, firstly, to summarize the facts known about neutrophils in MS, neuromyelitis optica, and other ADDs, as well as in mouse models of demyelination; secondly, to present the results of experiments on neutrophils with the model system experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). We have found that neutrophils in EAE that migrate to the central nervous system undergo transcriptional and proteomic changes that leave them in a putatively activated state. These activated neutrophils physically interact with T and B lymphocytes in the inflamed spinal cord. Furthermore, we use an improved model of EAE, that better describes MS, to show that neutrophils act through the novel gene Asprv1 to prolong and worsen inflammation. This study sheds light on the subtleties of neutrophils in a societally relevant context and provides data for the continued investigation into neutrophil biochemistry and systems biology
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