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Altération du sentier de signalisation Sonic Hedgehog dans le cancer superficiler de la vessie : description du phénomène et hypothèse

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2009
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Les tumeurs papillaires superficielles représentent plus de 75% de tous les cancers primaires de la vessie et on observe une récidive chez une majorité de patients dans les 12 mois suivant la résection de la tumeur, ce qui en fait un cancer provoquant une grande morbidité. L'objectif général des travaux présentés dans cette thèse est de confirmer la possible implication du gène PTC dans le processus de cancérogénèse vésicale. Dans un premier temps, une carcinogénèse chimique chez des souris Pte⁺/⁻ a montré une accélération de l'apparition des évènements prénéoplasiques et des carcinomes chez les souris mutantes comparativement à leurs congénères de type sauvage. De plus, l'apparition de foyers de prolifération stromale a été observée uniquement chez les souris mutantes, et ce avant même l'apparition de carcinomes. Dans un deuxième temps, la caractérisation de ce phénomène stromal a démontré qu'il s'agissait d'une prolifération de myofibroblastes activés et que cela était indépendant de l'altération de la voie Ptc/Shh canonique qui, elle, était observable dans toutes les tumeurs induites chez les souris, peu importe leur génotype. Cette prolifération stromale restreinte aux souris Ptc⁺/⁻ suggère que l'inactivation d'une copie du gène Ptc modifie les interactions épithélium/stroma, menant à une carcinogénèse accélérée. Dans un troisième temps, l'analyse de l'expression des membres de la voie PTC/SHH dans les tumeurs humaines a démontré une altération de la voie PTC/SHH indépendante du statut du locus de Ptc, donnée en parfait accord avec ce qui a été démontré chez la souris. Une baisse de PTC et une perte de GLI-l étaient observables dans la majorité des tumeurs, ce qui ne correspond pas à la logique de la voie, démontrant que le cancer de la vessie est une maladie multigénique impliquant des membres de la voie PTC/SHH, sans qu'il y ait activation de la voie canonique. Et finalement, une analyse d'e?, pression des membres de la voie PTC/SHH dans des lignées vésicales humaines a permis de démontrer une expression aléatoire des ces gènes, suggérant qu'ils ne sont pas essentiels au maintien des cellules in vitro. Des travaux préliminaires pour la mise au point d'un modèle cellulaire du cancer de la vessie ont démontré qu'il était impossible d'obtenir une expression stable des protéines GLI-l et GLI-2 dans des cellules de lignées vésicales par transfection, amenant l'hypothèse que ces protéines soient essentielles au bon maintien de l' intégrité de l'urothélium et que leur perte favorise la cancérogénèse.
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thèse de doctorat