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Compulsive eating of binge- like eating prone rats under conditioned fear and exploration of the neural mechanism with c-fos expression

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2020
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Le trouble de l'hyperphagie boulimique (THB) est un trouble de l'alimentation défini de manière autonome dans la 5e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) en mai 2013. Le THB est caractérisé par des épisodes d'ingestion d'une quantité anormalement élevée de nourriture dans une courte période de temps sans comportements compensatoires tels que des vomissements auto-induits. La prévalence du THB a augmenté très rapidement en raison de la grande disponibilité d'aliments riches en calories et du stress croissant dans la vie moderne. Malheureusement, l'étiologie du THB est encore mal comprise et les traitements cliniques actuels du THB sont principalement limités à la thérapie cognitive comportementale, dont le pronostic est également assez limité. Afin d'étudier le THB, notre laboratoire a précédemment développé un modèle de THB chez le rat en utilisant une combinaison de stress causé par des chocs électriques aux pattes et d'un accès intermittent d'une heure à une solution de sucrose à 10%. Dans notre modèle de rat THB, les rats sujets à la frénésie alimentaire (BEP; de l'anglais binge-eating prone) ont consommé plus de sucrose que les rats résistants à la frénésie alimentaire (BER, de l'anglais binge-eating resistant) à la fois dans des conditions normales et ces rats ont augmenté davantage leur consommation après avoir vécu le stress. Nous avons également observé une alimentation compulsive dans les rats BEP avec notre test modifié de boîte claire / sombre. Une alimentation compulsive est la caractéristique la plus obstinée du THB. Mon projet de thèse se concentre sur l'observation de l'alimentation compulsive dans le modèle de THB chez le rat avec un test concurrentiel, dans lequel les comportements d'alimentation et d'immobilité ont été surveillés en présence d'un stimulus auditif conditionné de manière aversive. Les rats BEP ont montré une consommation persistante élevée de sucrose et ont montré une réponse inhibée à la peur induite en situation stressante en comparaison aux rats BER, indiquant respectivement un déficit de dévaluation de l'appétence et une réponse anxiolytique plus forte au sucrose. Après l'observation de l'alimentation compulsive dans nos rats BEP, nous avons analysé les activités cérébrales de ces rats avec l'hybridation in situ de l'ARNm c-fos. Nous avons trouvé que, dans les rats BEP, le sucrose réduisait l'activité c-fos du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus, tout en augmentant l'activité dans la zone hypothalamique latérale face au stimulus conditionné aversif. La résistance à la dévaluation de l'appétence de la nourriture pourrait être le résultat d'un recrutement atténué de la réponse iii du cortex préfrontal médian et d'une réponse persistante du noyau accumbens à la consommation de sucrose. Ces résultats suggèrent que le système de récompense a pris le dessus sur les systèmes homéostatiques et répondant au stress. Étonnamment, l'apport de sucrose sous la peur conditionnée n'a pas inhibé l'activité de l'amygdale centrale, mais l'a plutôt activée à la place. Cette étude a exploré le mécanisme de l'alimentation compulsive dans un modèle de THB et a fourni certaines cibles cérébrales, telles que le noyau accumbens, pour de futures recherches thérapeutiques
The binge eating disorder (BED) is an eating disorder that was defined in the 5th edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) in May 2013. The BED is characterized by episodes of ingestion of abnormally large amounts of food in a short period of time without compensative behaviors such as self-induced vomiting. The prevalence of the BED is on the rise due to the availability of high-calorie food and the stressors of modern life. Unfortunately, the etiology of the BED is still poorly understood, and current clinical treatments of the BED are mostly limited to cognitive behavioral therapy, of which the prognosis is also quite limited. In order to study the BED, our lab previously developed a rat model of the BED with combination of foot-shock stress and intermittent 1 h access to a 10% sucrose solution. In our BED rat model, the binge-like eating prone rats (BEPs) consumed more sucrose than the binge-like eating resistant rats (BERs) in normal conditions and consumed more sucrose in response to stress. We also observed compulsive eating in the BEPs with our modified light/dark box test. Compulsive eating is the most obstinate feature of the BED. My PhD project focuses on the observation of compulsive eating in the BED rat model with a conflicting test, in which the feeding and freezing behaviors were monitored in the presence of an aversively conditioned auditory stimulus. The BEPs showed persistently high sucrose intake and inhibited fear response under stress when comparted with BERs, respectively indicating a deficiency in palatability devaluation and stronger anxiolytic response to sucrose. After the observation of compulsive eating in the BEPs, we further analyzed the brain activities of the BEPs and BERs by analyzing the expression of c-fos mRNA using in situ hybridization. In the BEPs, we found that sucrose reduced c-fos expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) in response to an aversively conditioned stimulus (CS), but enhanced activities in the lateral hypothalamic area (LHA) in response to the CS. The resistance to devaluating the palatable food could be a result of attenuated recruitment of the medial prefrontal cortex (mPFC) and persistent nucleus accumbens (Acb) response to the sucrose intake. These findings suggest that the rewarding system overrode the homeostatic and the stress-responding systems. Surprisingly, the sucrose intake under fear conditions did not inhibit the activity of the central amygdala, but further activated it instead. Current study explored the mechanism of compulsive eating in the BED, and suggests that the mPFC and Acb should be examined for further therapeutic.
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thèse de doctorat