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Synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes

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2012
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Cette thèse traite du développement de nouvelles méthodes de synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes diversement substitués. Le premier chapitre présente la place du fluor dans les molécules organiques et son impact sur leurs propriétés. Ensuite, un résumé des méthodes de synthèse existantes de monofluoroalcènes di- et trisubstitués est présenté. L’introduction se termine par un survol des travaux précurseurs du laboratoire Paquin dans le domaine de la synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes tri- et tétrasubstitués. Le second chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective des 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Premièrement, les 1-aryle-1-bromo-2-fluoroéthènes sont générés par une réaction d’addition d’hydrure/élimination à partir des β, β-difluorostyrènes-α-silylés, suivie d’une séquence réactionnelle de bromation/désilicobromation. Pour terminer, un couplage de Suzuki-Miyaura avec une variété d’acides boroniques donne accès aux 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Le troisième chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective menant à chacun des isomères cis et trans des dérivés β-fluorostyrènes à partir d’intermédiaires réactionnels communs : les (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(triméthylsilyl)éthènes. Les isomères trans sont obtenus par remplacement stéréospécifique du groupement silylé en présence d’eau et de fluorures. Les isomères cis sont accessibles via une séquence de bromation/désilicobromation, suivie par la réduction du nouveau lien C-Br vinylique. Le quatrième chapitre traite d’une nouvelle séquence synthétique permettant la préparation de dérivés silylés des 2,2-difluorostyrènes. Cette nouvelle route présente de nombreux avantages sur la route originale, incluant une étendue réactionnelle plus vaste, des rendements plus élevés, une facilité de purification accrue et l’absence de produits secondaires désilylés. Pour conclure, le cinquième chapitre résume les précédents et aborde aussi les perspectives futures découlant de mes travaux.
This thesis focuses on the developpement of novel stereoselective methods to access diversely substituted monofluoroalkenes. The first chapter introduces the fluorine atom and its properties when found within organic molecules. Then, a summary of the existing synthetic methods found in the literature for the synthesis of di- and trisubstituted monofluoroalkenes is presented. The last section of the introduction is an overview of the previous work from the Paquin’s group in the field of tri- and tetrasubstituted monofluoroalkene synthesis. The second chapter presents the diastereoselective synthetic sequence leading to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. First, 1-bromo-1-aryl-2-fluoroethenes are generated by an addition of hydride/elimination sequence on α-trialkylsilyl-β, β-difluorostyrenes, followed by a bromination/desilicobromination sequence. The last step is a Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction with various aryl or heteroarylboronic acids, giving access to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. The third chapter describes the diastereoselective synthetic sequences leading to both (Z) and (E)-β-fluorostyrenes from a common intermediate: (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(trialkylsilyl)ethenes. The E isomers are obtained by stereospecific replacement of the silyl group in the presence of a fluoride source and water. The Z isomers are accessible by a bromination/desilicobromination sequence followed by the reduction of a vinylic C-Br bond. The fourth chapter describes a new synthetic sequence allowing the preparation of trialkylsilylated derivatives of 2,2-difluorostyrenes. This new synthetic route shows significant improvements over the original method, including broader reaction scope, ease of purification, and absence of undesirable side-products. To conclude, the fifth chapter summarizes the thesis and opens-up on synthetic perspectives.
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thèse de doctorat