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Étude des mécanismes de régulation génique stade-spécifique chez le parasite protozoaire leishmania

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2006

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Le parasite protozoaire Leishmania est transmis à l'homme par la piqûre de la mouche des sables. Suite à son injection, Leishmania est ingéré par une cellule du système immunitaire, le macrophage, dans laquelle il se différencie de la forme promastigote à la forme amastigote. Cette différenciation est essentielle à la survie du parasite dans l'environnement hostile que constitue la cellule du macrophage. Bien que certaines stratégies de survie du parasite aient été décrites, les protéines qui en sont responsables n'ont pas encore été identifiées. L'identification des protéines exprimées spécifiquement au stade amastigote (intracellulaire), ainsi que la compréhension des mécanismes contrôlant leur expression, pourraient permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et/ou vaccinales contre ce parasite. Les objectifs de cette thèse étaient de (i) identifier un grand nombre de protéines exprimées spécifiquement au stade intracellulaire chez Leishmania (ii) obtenir une meilleure vue d'ensemble de la régulation génique chez ce parasite (iii) caractériser le mécanisme de contrôle de la traduction stade-spécifique d'une grande famille de protéines, les amastines, qui sont potentiellement impliquées dans la survie intracellulaire du parasite. Une approche protéomique a d'abord permis d'identifier un grand nombre de protéines exprimées spécifiquement dans l'un ou l'autre des deux stades du parasite. Par la suite, une étude transcriptomique a été appliquée aux gènes codant pour les protéines identifiées afin de déterminer à quel(s) niveau(x) est exercé le contrôle de leur expression. Les résultats obtenus suggèrent que la régulation aux niveaux traductionnel et post-traductionnel joue un rôle important dans l'expression génique stade-spécifique chez ce parasite. Les travaux effectués au cours de cette thèse ont aussi permis de mieux caractériser le mécanisme de contrôle de la traduction stade-spécifique des protéines amastines. Nous avons démontré que des éléments distincts en 3' de la région codante étaient responsables de la stabilité et de la traduction des transcrits de l'amastine. Nous avons aussi démontré que ces deux mécanismes de régulation étaient activés par des stimuli différents au cours du stade intracellulaire. De plus, nous avons démontré que la région 3' responsable de la traduction stade-spécifique se compose de deux éléments cis indépendants. Une protéine d'environ 22 kDa se liant spécifiquement à l'un de ces éléments a été détecté.


Leishmania parasites alternate between two major developmental stages: extracellular flagellated promastigotes in the alimentary tract of the sandfly vector and intracellular amastigotes residing in macrophage phagolysosomes of the mammalian host. The cytodifferentiation of the promastigote into the amastigote form is characterized by multiple morphological and biochemical changes, which are essential for parasite survival and proliferation within the hostile environment of the phagolysosome. Although several survival strategies of the parasite have been described, few proteins responsible for its intracellular survival have been identified. Identification of proteins expressed specifically in the amastigote (intracellular) stage, as well as comprehension of the mechanisms controlling their expression, could allow development of new strategies of prevention and/or therapies against this parasite. The objectives of this thesis are (i) to identify a large number of proteins expressed specifically in the intracellular stage of Leishmania (ii) to obtain a better global view of gene regulation in this parasite (iii) to characterize the mechanism of stage-specific translational control of a large protein family, the amastins, which are potentially involved in the intracellular survival of the parasite. A proteomic approach first allowed the identification of a large number of differentially expressed proteins in Leishmania. A transcriptomic study was then applied to the genes encoding the proteins identified in order to détermine which level(s) of gene expression is (are) controlled. Our results suggest that translational and post-translational regulatory mechanisms play an important role in stage-specific gene expression in this parasite. The work presented in this thesis also allowed to better characterize the mechanism of stagespecific translational control of the amastin proteins. Our results demonstrated that distinct elements regulate stability and translation of the amastin transcript in response to distinct stimuli encountered during the parasite intracellular stage. We also better characterized the regulatory region responsible for stage-specific translational control and showed that it was composed of two independent m-acting elements. A protein of 22 kDa specifically bound to one of these elements was detected

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