Personne : Drouin, Myriam
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Drouin
Prénom
Myriam
Affiliation
Département de chimie, Faculté des sciences et de génie, Université Laval
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ncf11926293
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Publication Accès libre Monofluoroalcène comme isostère de la liaison peptidique : synthèse, caractérisation et application(2019) Drouin, Myriam; Paquin, Jean-FrançoisLes propriétés uniques apportées par l’introduction d’un atome de fluor dans un composé bioactif ont favorisé son utilisation en chimie médicinale. Le nombre et la diversité des groupements fluorés maintenant présents en témoignent. Parmi ceux-ci, le monofluoroalcène présente des caractéristiques intéressantes, dont celle d’être un isostère non hydrolysable de la liaison peptidique. Cette thèse portera sur le motif monofluoroalcène et sera divisée en trois axes principaux, soit sa synthèse, sa caractérisation et son utilisation potentielle comme sonde fluorée. Tout d’abord, l’alkylation allylique catalysée au palladium de 3,3-difluoropropènes a été développée, en utilisant le diméthylmalonate et ses dérivés comme nucléophiles. Une large gamme de monofluoroalcènes a été obtenue dans de bons rendements. Une variante asymétrique de la réaction a également été examinée. Cependant, elle présente des limites importantes, et uniquement les substrats cycliques réagissent de manière énantiosélective. Les produits obtenus peuvent ensuite subir différentes transformations, comme une monodécarboxylation en deux étapes donnant le mime de la liaison peptidique lié à un acide β-aminé. Afin d’obtenir des dérivés d’acides α-aminés, la synthèse du motif par une réaction de substitution nucléophile bimoléculaire avec réarrangement allylique à partir d’acides aminés a aussi été brièvement explorée. L’influence sur l’hydrophobie de l’incorporation du monofluoroalcène dans de courts peptides a ensuite été évaluée. L’indice d’hydrophobie, un paramètre déterminé en utilisant la chromatographie liquide haute performance en phase inverse, a été calculé pour différents peptides fluorés et naturels. Il a été possible de conclure que la présence du motif dans le squelette d’un peptide augmentait sa lipophilie et de quantifier cette valeur. Finalement, l’incorporation du monofluoroalcène comme isostère de la liaison peptidique dans de larges peptides a été effectuée, afin d’obtenir une étiquette-19F située dans le squelette pour l’étude d’événements biologiques par résonance magnétique nucléaire. Le motif a été incorporé dans deux peptides, la PGLa et (KIGAKI)3, qui ont été analysés par des techniques biophysiques.