Personne : Bernard, Olivier
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Nom de famille
Bernard
Prénom
Olivier
Affiliation
Université Laval. Faculté de pharmacie
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Identifiant Canadiana
ncf10799002
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Publication Accès libre Étude in vitro de la pharmacogénétique de l'immunosuppresseur mycophénolate mofétil(2006) Bernard, Olivier; Guillemette, ChantalLe mycophénolate mofétil (MMF) est un immunosuppresseur utilisé en prophylaxie du rejet dans le cadre de greffes de rein, de poumon et de cœur. La pharmacocinétique de ce médicament est sujette à une importante variabihté interindividuelle d'origine inconnue. Mon projet de maîtrise avait pour but d'approfondir les connaissances relatives au métabolisme de l'acide mycophénolique (MPA), le metabolite actif du MMF, en regard de sa voie principale de biotransformation, soit la glucuronidation par les enzymes UDPglucuronosyltransférases (UGT). Mes travaux ont contribué à l'identification des trois isoformes UGT principalement impliquées dans la formation des deux dérivés glucuronides du MP A, soit les isoformes UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. Une première étude a permis l'identification de variations génétiques (polymorphismes) du gène UGT1A9 associées à une altération de l'activité de conjugaison du MP A. Dans une seconde étude, des polymorphismes de la région codante des gènes UGT1A8 et UGT2B7 ont démontré une modification importante de l'efficacité catalytique de la protéine UGT pour la formation des glucuronides phénolique et acyl du MP A. À ce jour, nos résultats suggèrent que certains polymorphismes des enzymes UGT pourraient être responsables de la variabilité interindividuelle observée dans la pharmacocinétique du MMF en clinique.Publication Accès libre A pharmacogenetics study of the human glucuronosyltransferase UGT1A4(Lippincott Williams & Wilkins, 2009-12-01) Benoît-Biancamano, Marie-Odile; Leblanc, Marie-Hélène; Bernard, Olivier; Court, Michael H.; Guillemette, Chantal; Caron, Patrick; Adam, Jean-PhilippeUGT1A4 is primarily expressed in the liver and exhibits catalytic activities for various drugs. Amongst the few UGT1A4 polymorphisms evaluated, studies support the alteration of UGT1A4-mediated glucuronidation by a few variations including the Pro24Thr and Leu48Val variants (referred to as UGT1A4*2 and *3). We therefore investigated genetic mechanisms that might contribute to interindividual variation in UGT1A4 expression and activity. The UGT1A4 gene was sequenced from -4963 bp relative to the ATG to 2000 bp after the first exon in 184 unrelated Caucasians and African-Americans. We identified a large number of genetic variations, including 13 intronic, 39 promoter, as well as 14 exonic polymorphisms, with 10 that lead to aminoacid changes. Of the nucleotide variations found in the -5kb promoter region, 5 are located in the proximal region (first 500 bp), and positioned in putative HNF-1 and OCT-1 binding sites. Four of these variants, placed at -163, -219, -419 and -463, are in complete linkage disequilibrium with the Leu48Val coding region variant and with several variants in the upstream region of the promoter. Transient transfections of reference and variant promoter constructs (from position -500 to +1) in different cell lines with or without co-expression of HNF-1 and/or OCT-1, demonstrated limited effect of these variations. However, several coding variants significantly modified the enzyme kinetics for tamoxifen and Z-4-hydroxytamoxifen (Val48, Asp50, Gln56, Phe176, Asn250, Leu276). Our results reveal that, despite a large number of polymorphisms located in the promoter region, the exonic variants are those expected to have a potential in vivo effect.