Personne : Mangnier, Loïc
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Date de naissance
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Fonction
Nom de famille
Mangnier
Prénom
Loïc
Affiliation
Université Laval. Département de médecine sociale et préventive
ISNI
ORCID
Identifiant Canadiana
ncf13714041
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Publication Accès libre Intégration d'annotations fonctionnelles dans les tests d'agrégation de variants rares sous vraisemblance rétrospective dans le cadre de devis familiaux(2022) Mangnier, Loïc; Bureau, Alexandre; Droit, ArnaudDepuis ces vingt dernières années et la démocratisation des technologies de séquençage haut débit de l'ADN, l'accessibilité des données génomiques a permis le développement de nouveaux outils analytiques, notamment dans l'étude des maladies complexes. Au-delà de la simple perspective descriptive, il y a un intérêt croissant des chercheurs à étudier les phénomènes biologiques menant à l'émergence ou au développement de maladies chez l'humain. En effet, la vaste majorité des troubles complexes sont la résultante de la combinaison de variations rares et communes situées dans des régions non codantes du génome, rendant l'interprétation des mécanismes biologiques en jeu difficile. Ce dernier point a été l'occasion pour les chercheurs de caractériser, à travers de nouvelles technologies, certaines régions du génome selon leur profil épigénétique et d'intégrer cette information dans de nouveaux outils statistiques dans une optique de détection de variants impliqués dans les maladies. Premièrement, à l'heure actuelle les modèles existant pour caractériser les régions non codantes et les lier à leur(s) gènes cibles n'intègrent pas la notion de réseaux d'interaction. Ainsi il devient critique de proposer un modèle computationnel, valide biologiquement, capable de capturer les contacts entre gènes et éléments de régulation à travers des réseaux, afin de mettre en lumière les mécanismes biologiques impliqués dans les maladies complexes. D'un autre côté, bien que des modèles permettant de tenir compte de la rareté des variants et de leur implication fonctionnelle dans les maladies ont déjà été proposés, ces derniers ne se limitent qu'aux devis cas-témoins d'individus non apparentés, pouvant nécessiter des tailles d'échantillon souvent élevées pour détecter des associations. Il y a alors un réel besoin méthodologique d'étendre ces approches aux études familiales, lorsque ces dernières sont plus performantes pour identifier des variants rares impliqués dans les maladies. Ainsi, dans cette perspective, nous proposons un nouveau modèle de réseaux intégrant l'information épigénétique au travers des contacts physiques entre gènes et enhancers, appelé pôles de régulation cis. Aussi, parce que cette information peut être exploiter afin de mettre en lumière de nouvelles régions associées avec des maladies, nous proposons un nouveau test d'association de variants rares, appelé RetroFun-RVS, exploitant la structure familiale et permettant l'intégration des annotations fonctionnelles sous forme de réseaux. Enfin, nous avons démontré que notre modèle de pôles de régulation cis en plus d'être biologiquement valide est capable de mieux cerner les mécanismes épigénétiques impliqués dans l'étiologie de maladies complexes. Par ailleurs, RetroFun-RVS en incorporant les pôles de régulation cis, en tant qu'annotations fonctionnelles et l'information familiale, a été démontré une approche puissante pour détecter de nouveaux variants causaux. Dans une perspective mécanistique, proposer des modèles unifiant approches familiales et information fonctionnelle ouvre alors de nouvelles voies dans l'étude des maladies complexes, notamment en permettant de cibler plus précisément les phénomènes de régulation impliqués.