Personne : Labriet, Adrien
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Labriet
Prénom
Adrien
Affiliation
Université Laval. Faculté de pharmacie
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Identifiant Canadiana
ncf11909009
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Voici les éléments 1 - 3 sur 3
- PublicationAccès librePharmacogénomique de la voie de glucuronidation : mécanismes moléculaires et impact clinique(2019) Labriet, Adrien; Guillemette, ChantalLa voie de glucuronidation catalyse l’inactivation de nombreux métabolites endogènes, tels que la bilirubine ou les hormones stéroïdiennes, ainsi que des substances exogènes incluant notamment des médicaments et des carcinogènes. Ce processus enzymatique opéré par les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT) entraîne généralement l’abolition de l’activité biologique ou pharmacologique des composés et en augmente la solubilité afin de favoriser leur élimination de l’organisme. Une importante variabilité dans l’expression et l’activité de la voie de glucuronidation est observée entre les individus, pouvant affecter l’exposition aux substrats de cette voie enzymatique. Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé à l’influence des polymorphismes génétiques et de l’épissage alternatif sur la variabilité de la voie de glucuronidation et la réponse au traitement. La relation entre les variations génétiques et la réponse au traitement de chimiothérapie de première intention à base d’irinotécan a d’abord été étudiée chez des patients atteints du cancer colorectal métastatique (CCRm). De nouveaux marqueurs germinaux ont été associés à la survie des patients de deux cohortes indépendantes, notamment dans les gènes UGT1, CES1 (carboxylestérase 1), ABCC1 (multidrug resistance-associated protein 1), RPL28 (protéine ribosomique L28) et du facteur de transcription HNF1A (hepatocyte nuclear factor 1-alpha). D’autre part, nos travaux révèlent que les variants d’épissage d’UGT2B10 représentent plus de la moitié du transcriptome dérivé de ce gène dans le tissu hépatique. Les protéines alternatives codées par ces nouveaux transcrits affectent la capacité de glucuronidation d’agents pharmacologiques pris en charge par l’enzyme. L’exposition des cellules hépatiques à certains composés exogènes semble remodeler l’épissage du gène UGT2B10 au détriment de l’expression de l’enzyme. Les travaux présentés dans cette thèse supportent que la génétique du patient ainsi que les processus d’épissage alternatif au niveau tissulaire aient le potentiel d’affecter la capacité de glucuronidation et la réponse au traitement. Puisque ces deux mécanismes contribuent à la variabilité de la voie des UGT, ils pourraient constituer de nouveaux biomarqueurs de réponse aux composés pris en charge par ces enzymes.
- PublicationRestreintPosttranscriptional regulation of UGT2B10 hepatic expression and activity by alternative splicing(American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2018-02-09) Rouleau, Michèle; Labriet, Adrien; Audet-Delage, Yannick; Guillemette, Chantal; Allain, Eric; Villeneuve, LyneThe detoxification enzyme UDP-glucuronosyltransferase UGT2B10 is specialized in the N-linked glucuronidation of many drugs and xenobiotics. Preferred substrates possess tertiary aliphatic amines and heterocyclic amines, such as tobacco carcinogens and several antidepressants and antipsychotics. We hypothesized that alternative splicing (AS) constitutes a means to regulate steady-state levels of UGT2B10 and enzyme activity. We established the transcriptome of UGT2B10 in normal and tumoral tissues of multiple individuals. The highest expression was in the liver, where 10 AS transcripts represented 50% of the UGT2B10 transcriptome in 50 normal livers and 44 hepatocellular carcinomas. One abundant class of transcripts involves a novel exonic sequence and leads to two alternative (alt.) variants with novel in-frame C termini of 10 or 65 amino acids. Their hepatic expression was highly variable among individuals, correlated with canonical transcript levels, and was 3.5-fold higher in tumors. Evidence for their translation in liver tissues was acquired by mass spectrometry. In cell models, they colocalized with the enzyme and influenced the conjugation of amitriptyline and levomedetomidine by repressing or activating the enzyme (40%–70%; P < 0.01) in a cell context–specific manner. A high turnover rate for the alt. proteins, regulated by the proteasome, was observed in contrast to the more stable UGT2B10 enzyme. Moreover, a drug-induced remodeling of UGT2B10 splicing was demonstrated in the HepaRG hepatic cell model, which favored alt. variants expression over the canonical transcript. Our findings support a significant contribution of AS in the regulation of UGT2B10 expression in the liver with an impact on enzyme activity.
- PublicationRestreintFactors affecting interindividual variability of hepatic UGT2B17 protein expression examined using a novel specific monoclonal antibody(American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, etc., 2019-02-28) Lévesque, Éric; Rouleau, Michèle; Labriet, Adrien; Emond, Jean-Philippe; Hovington, Hélène; Périgny, Martine; Desjardins, Sylvie; Têtu, Bernard; Lacombe, Louis; Brisson, Hervé.; Guillemette, Chantal; Caron, Patrick; Fallon, John K.; Villeneuve, Lyne; Klein, Kathrin; Simonyan, David; Smith, Philip; Zanger, Ulrich M.The accurate quantification of the metabolic enzyme UGT2B17 has been hampered by the high sequence identity with other UGT2B enzymes (as high as 94%) and by the lack of a specific antibody. Knowing the significance of the UGT2B17 pathway in drug and hormone metabolism and cancer, we developed a specific monoclonal antibody (EL-2B17mAb), initially validated by the lack of detection in liver microsomes of an individual carrying no UGT2B17 gene copy and in supersomes expressing UGT2B enzymes. Immunohistochemical detection in livers reveals a strong labeling of bile ducts and variable labeling of hepatocytes. Expression levels assessed by immunoblotting were highly correlated to mass spectrometry-based quantification (r = 0.93) and three major expression patterns (absent, low or high) were evidenced. Livers with very low expression were carriers of the functional rs59678213 G variant, which is located in the binding site for the transcription factor Forkhead Box A1 (FOXA1) of the UGT2B17 promoter. The highest expression was observed for individuals carrying at least one rs59678213 A allele. A multiple regression analysis indicated that the number of gene copies explained only 8% of UGT2B17 protein expression, 49% when adding rs59678213 and reached 54% when including sex. The novel EL-2B17mAb antibody allowed specific UGT2B17 quantification and exposed different patterns of hepatic expression. It further suggests that FOXA1 is a key driver of UGT2B17 expression in the liver. The availability of this molecular tool will help characterize UGT2B17 level in various disease states and establish more precisely the UGT2B17 enzyme contribution to drug and hormone metabolism