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Personne :
Leclerc, Martin

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Département de mathématiques et de statistique, Faculté des sciences et de génie, Université Laval

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Tests d'association génétique pour des durées de vie en grappes

2016, Leclerc, Martin, Simard, Jacques, Lakhal Chaieb, M'Hamed Lajmi

Les outils statistiques développés dans cette thèse par articles visent à détecter de nouvelles associations entre des variants génétiques et des données de survie en grappes. Le développement méthodologique en analyse des durées de vie est aujourd'hui ininterrompu avec la prolifération des tests d'association génétique et, de façon ultime, de la médecine personnalisée qui est centrée sur la prévention de la maladie et la prolongation de la vie. Dans le premier article, le problème suivant est traité : tester l'égalité de fonctions de survie en présence d'un biais de sélection et de corrélation intra-grappe lorsque l'hypothèse des risques proportionnels n'est pas valide. Le nouveau test est basé sur une statistique de type Cramérvon Mises. La valeur de p est estimée en utilisant une procédure novatrice de bootstrap semiparamétrique qui implique de générer des observations corrélées selon un devis non-aléatoire. Pour des scénarios de simulations présentant un écart vis-à-vis l'hypothèse nulle avec courbes de survie qui se croisent, la statistique de Cramer-von Mises offre de meilleurs résultats que la statistique de Wald du modèle de Cox à risques proportionnels pondéré. Le nouveau test a été utilisé pour analyser l'association entre un polymorphisme nucléotidique (SNP) candidat et le risque de cancer du sein chez des femmes porteuses d'une mutation sur le gène suppresseur de tumeur BRCA2. Un test d'association sequence kernel (SKAT) pour détecter l'association entre un ensemble de SNPs et des durées de vie en grappes provenant d'études familiales a été développé dans le deuxième article. La statistique de test proposée utilise la matrice de parenté de l'échantillon pour modéliser la corrélation intra-famille résiduelle entre les durées de vie via une copule gaussienne. La procédure de test fait appel à l'imputation multiple pour estimer la contribution des variables réponses de survie censurées à la statistique du score, laquelle est un mélange de distributions du khi-carré. Les résultats de simulations indiquent que le nouveau test du score de type noyau ajusté pour la parenté contrôle de façon adéquate le risque d'erreur de type I. Le nouveau test a été appliqué à un ensemble de SNPs du locus TERT. Le troisième article vise à présenter le progiciel R gyriq, lequel implante une version bonifiée du test d'association génétique développé dans le deuxième article. La matrice noyau identical-by-state (IBS) pondérée a été ajoutée, les tests d'association génétique actuellement disponibles pour des variables réponses d'âge d'apparition ont été brièvement revus de pair avec les logiciels les accompagnant, l'implantation du progiciel a été décrite et illustrée par des exemples.