Personne : Trottier, Jocelyn
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Trottier
Prénom
Jocelyn
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Faculté de pharmacie, Université Laval
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Publication Accès libre Caractérisation de la glucuronidation hépatique des acides biliaires(2007) Trottier, Jocelyn; Barbier, OlivierLa cholestase intrahépatique est la cause la plus importante de transplantation hépatique au Canada. La cholestase est caractérisée par une obstruction des conduits biliaires qui cause une augmentation accrue des niveaux hépatiques d'acides biliaires. Les acides biliaires sont des détergents naturels impliqués dans l'absorption et l'élimination du cholestérol en condition physiologique et sont toxiques lorsque leur concentration devient trop élevée. Jusqu'à maintenant une seule molécule, l'acide ursodéoxycholique, est approuvée pour le traitement de la cholestase. Comme celle-ci ne permet que de retarder les effets de la pathologie, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques qui favoriseraient l'élimination de ces détergents pourrait s'avérer importante pour le traitement de la cholestase. Un des mécanismes naturels important d'élimination des acides biliaires est la glucuronidation qui est effectuée par les UDP-glucuronosyltransférases (UGT). Cependant, cette voie métabolique est peu étudiée. L'identification et la caractérisation des enzymes impliquées dans cette réaction permettront de déterminer si ces enzymes peuvent être stimulées par des agents pharmacologiques présentant un fort potentiel pour le traitement de la cholestase.Publication Accès libre Profilage des acides biliaires chez le patient cholestatique : effet de nouvelles approches thérapeutiques(2011) Trottier, Jocelyn; Barbier, OlivierLes acides biliaires ont une importance primordiale dans le maintien de l'homéostasie du cholestérol. Malgré ce rôle physiologique majeur, les acides biliaires peuvent devenir toxiques pour l'organisme à haute concentration. Puisque les différents acides biliaires possèdent une toxicité qu'il leur est propre, il est important de déterminer la composition exacte de l'ensemble de ces molécules dans l'organisme. Ceci est particulièrement vrai lors d'interruption du flux biliaire, aussi connu sous le nom de cholestase, au cours de laquelle une accumulation hépatique excessive de ces molécules survient. Le but de nos travaux était de caractériser les niveaux des différentes formes d'acides biliaires chez des sujets sains et des patients cholestatiques souffrant de PBC, PSC et sténose biliaire afin de déterminer les profils de base. De plus, nous avons analysé l'effet de deux traitements, le Fenofibrate et le drainage biliaire, afin de déterminer s'ils avaient la capacité de moduler les niveaux d'acides biliaires toxiques pour les faire revenir à des valeurs normales. Nous avons ainsi quantifié 28 molécules (7 acides biliaires libres, 5 conjugués à la taurine, 4 à la glycine, 1 au groupement sulfate et 11 au groupement glucuronidé) grâce à la chromatographic liquide couplée à la spectrométrie de masse. Nous avons démontré une accumulation des espèces toxiques, telles que l'acide cholique conjugué à la taurine, en circulation chez les patients cholestatiques. Concernant les traitements, nous avons observé que le Fenofibrate module les niveaux des acides biliaires chez les sujets sains, et ce, de façon plus importante chez les hommes que chez les femmes. Le drainage biliaire permet de réduire radicalement les acides biliaires toxiques, comme les acides primaires conjugués aux acides aminés, chez des patients souffrant d'obstruction biliaire. Un deuxième volet consistait à caractériser la glucuronidation du norUDCA, un dérivé synthétique C23 de l'acide ursodéoxycholique (UDCA), qui est le seul médicament approuvé pour le traitement de la PBC. L'identification de l'UGTI A3 comme principale responsable est d'une importance capitale, puisque la glucuronidation est la voie majeure d'élimination de cette molécule. Ces travaux ont permis d'enrichir les connaissances concernant la modification du profil d'acides biliaires circulants par des pathologies cholestatiques ainsi que par des traitements, en plus de caractériser le métabolisme d'acides biliaires naturels et synthétiques chez l'homme.Publication Accès libre Role of glucuronidation for hepatic detoxification and urinary elimination of toxic bile acids during biliary obstruction(Public Library of Science, 2013-11-14) Trottier, Jocelyn; Bialek, Andrzej; Verreault, Mélanie; Barbier, Olivier; Caron, Patrick; Perreault, Martin; Milkiewicz, PiotrBiliary obstruction, a severe cholestatic condition, results in a huge accumulation of toxic bile acids (BA) in the liver. Glucuronidation, a conjugation reaction, is thought to protect the liver by both reducing hepatic BA toxicity and increasing their urinary elimination. The present study evaluates the contribution of each process in the overall BA detoxification by glucuronidation. Glucuronide (G), glycine, taurine conjugates, and unconjugated BAs were quantified in pre- and post-biliary stenting urine samples from 12 patients with biliary obstruction, using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The same LC-MS/MS procedure was used to quantify intra- and extracellular BA-G in Hepatoma HepG2 cells. Bile acid-induced toxicity in HepG2 cells was evaluated using MTS reduction, caspase-3 and flow cytometry assays. When compared to post-treatment samples, pre-stenting urines were enriched in glucuronide-, taurine- and glycine-conjugated BAs. Biliary stenting increased the relative BA-G abundance in the urinary BA pool, and reduced the proportion of taurine- and glycine-conjugates. Lithocholic, deoxycholic and chenodeoxycholic acids were the most cytotoxic and pro-apoptotic/necrotic BAs for HepG2 cells. Other species, such as the cholic, hyocholic and hyodeoxycholic acids were nontoxic. All BA-G assayed were less toxic and displayed lower pro-apoptotic/necrotic effects than their unconjugated precursors, even if they were able to penetrate into HepG2 cells. Under severe cholestatic conditions, urinary excretion favors the elimination of amidated BAs, while glucuronidation allows the conversion of cytotoxic BAs into nontoxic derivatives.Publication Accès libre N-3 polyunsaturated fatty acids stimulate bile acid detoxification in human cell models(Hindawi Limited, 2018-04-05) Trottier, Jocelyn; Verreault, Mélanie; Cieślak, Anna; Milkiewicz, Piotr; Barbier, Olivier; Vohl, Marie-ClaudeCholestasis is characterized by the accumulation of toxic bile acids (BAs) in liver cells. The present study aimed to evaluate the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs), such as docosahexaenoic (DHA) and eicosapentaenoic (EPA) acids, on BA homeostasis and toxicity in human cell models. The effects of EPA and/or DHA on the expression of genes involved in the maintenance of BA homeostasis were analyzed in human hepatoma (HepG2) and colon carcinoma (Caco-2) cells, as well as in primary culture of human intestinal (InEpC) and renal (RPTEC) cells. Extracellular BA species were quantified in culture media using LC-MS/MS. BA-induced toxicity was evaluated using caspase-3 and flow cytometry assays. Gene expression analyses of HepG2 cells reveal that n-3 PUFAs reduce the expression of genes involved in BA synthesis (CYP7A1, CYP27A1) and uptake (NTCP), while activating genes encoding metabolic enzymes (SULT2A1) and excretion transporters (MRP2, MRP3). N-3 PUFAs also generate a less toxic BA pool and prevent the BA-dependent activation of apoptosis in HepG2 cells. Conclusion. The present study reveals that n-3 PUFAs stimulate BA detoxification.