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Personne :
Gonthier, Kevin

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Gonthier

Prénom

Kevin

Affiliation

Université Laval. Département de médecine moléculaire

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ncf11921099

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Résultats de recherche

Voici les éléments 1 - 2 sur 2
  • PublicationAccès libre
    Modulation de l'expression de Med15 au foie dans le vieillissement et l'obésité
    (2019) Gonthier, Kevin; Picard, Frédéric
    Chez le nématode Caenorhabditis elegans (C. elegans), le cofacteur mdt-15, orthologue à Med15 chez le mammifère, est essentiel à l’homéostasie des lipides. Aussi, l’inhibition pharmacologique de l’interaction entre Med15 et le facteur de transcription SREBP améliore le profil lipidique chez des souris obèses. Le foie, organe important du métabolisme énergétique, peut subir des dérèglements lors du vieillissement et dans l’obésité. La modulation des niveaux hépatiques de Med15 dans ces conditions pathologiques est toutefois inconnue. Cette étude visait donc à évaluer l’expression de Med15 au foie dans le vieillissement et l’obésité. Les modèles de vieillissement étaient des souris C57Black/6J (B6), des rats Sprague-Dawley (SD) et des rats Lou (modèle de vieillissement réussi) de différents groupes d’âges et sous diète faible en gras (LFD). MED15 a également été mesuré dans du foie humain provenant de 3 groupes de patients obèses jeunes, d’âge intermédiaire et vieux. Afin de dissocier les effets du vieillissement de ceux de l’obésité, Med15 a été mesuré dans des souris ob/ob ou db/db sous LFD et des souris B6 sous diète riche en gras (HFD) âgées de 4 mois. L’expression de Med15 était diminuée chez les souris B6 et les rats SD âgés mais demeurait stable chez les rats Lou vieux et les patients âgés. Les niveaux de Med15 étaient diminués chez les souris ob/ob et db/db. En revanche, ses niveaux protéiques hépatiques étaient augmentés chez les souris sous HFD. La conclusion générale, tirée des liens établis entre les résultats présentés ici et la littérature, est que l’expression de Med15 serait bénéfique chez un organisme sain mais que sa diminution permettrait de freiner les troubles métaboliques associés au vieillissement et à l’obésité. Des études in vitro et in vivo sur les impacts des variations observées dans cette étude permettraient de caractériser Med15 comme modulateur métabolique chez le mammifère.
  • PublicationAccès libre
    Cycle de Krebs hybride dans le cancer de la prostate : rôle d'IDH1 et perspectives thérapeutiques du métabolisme tumoral
    (2023) Gonthier, Kevin; Audet-Walsh, Étienne
    Au Canada, le cancer de la prostate (CaP) est le type de cancer le plus courant chez les hommes. Environ 30% des patients atteints de CaP développent une récidive après la chirurgie ou la radiothérapie, et pour laquelle il n'existe toujours pas de traitement curatif. Il est connu que le récepteur aux androgènes (AR) remplit des fonctions oncogéniques importantes pour la progression de cette maladie. Il a aussi été découvert qu'AR met en place une reprogrammation du métabolisme tumoral dans les cellules de CaP de façon à soutenir leur prolifération excessive. Dans le cadre de mon doctorat, j'ai cherché à mieux comprendre la reprogrammation du métabolisme cellulaire qui s'établit dans le CaP afin de trouver de nouvelles vulnérabilités métaboliques et de déterminer le potentiel thérapeutique y étant associé. Une synthèse des connaissances actuelles centrées autour du métabolisme cellulaire dans le CaP a permis de comprendre d'une part qu'AR contrôle simultanément plusieurs voies cataboliques et anaboliques pour promouvoir une production et une consommation d'énergie visant à stimuler la prolifération tumorale. D'autre part, les données suggèrent un rôle potentiel de l'enzyme cytoplasmique isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) dans les cellules de CaP. Les profils d'expression et d'activité des IDH ont montré qu'IDH1 est prédominante dans le CaP et qu'elle est spécifiquement stimulée par les androgènes. Par analyse de flux extracellulaires, il est montré à l'aide d'outils génétiques et pharmacologiques qu'IDH1 contribue de façon significative à la respiration mitochondriale dans le CaP. Les niveaux de métabolites obtenus par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS) montrent que l'activité d'IDH1 est essentielle à l'activation AR-dépendante du cycle de Krebs dans les cellules de CaP, spécifiquement à la stimulation du flux de carbones du pyruvate issu de la glycolyse. Ces données indiquent que les cellules de CaP utilisent un cycle de Krebs non-conventionnel combinant un sentier hybride entre la mitochondrie et le cytoplasme afin d'effectuer la respiration mitochondriale et produire de l'énergie. Finalement, le blocage d'IDH1 réduit la prolifération dans des lignées cellulaires de CaP, ralentit la croissance tumorale in vivo, et diminue la croissance d'organoïdes de cancer provenant de la prostate de patients atteints de CaP. Ces données démontrent qu'IDH1 représente une vulnérabilité métabolique potentiellement exploitable au niveau clinique pour traiter plus efficacement les patients atteints de CaP.