Personne :
Guyon, Antoine

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Nom de famille
Guyon
Prénom
Antoine
Affiliation
Université Laval. Département de médecine moléculaire
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ORCID
Identifiant Canadiana
ncf13678730
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Voici les éléments 1 - 1 sur 1
  • Publication
    Accès libre
    Insertion d’une mutation protectrice pour la maladie d’Alzheimer dans le gène de la protéine précurseur de l’amyloïde via le système CRISPR/Cas9
    (2021) Guyon, Antoine; Tremblay, Jacques-P.
    La maladie d’Alzheimer est la plus commune des formes de démence qui touche presque cinquante millions de personnes dans le monde. Les symptômes les plus fréquents sont la perte de mémoire, la difficulté à planifier des tâches et des confusions temporelles et spatiales. Il n’existe à ce jour aucun traitement pour cette maladie. La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est habituellement coupée par l’enzyme alpha-sécrétase, cependant une coupure anormale par la bêta-sécrétase conduit à la formation de peptides bêta-amyloïdes, qui forment des agrégats s’accumulant sous forme de plaques dans le cerveau des patients Alzheimer. De nombreuses mutations du gène APP sont à l’origine de changements dans la séquence d’acides aminés de la protéine, responsable d’une accumulation accrue de plaques. Ces mutations sont appelées formes familiales de la maladie d’Alzheimer ou FAD (Familial Alzheimer’s disease). Cependant il a été découvert qu’une forme de FAD d’APP (mutation islandaise A673T) présente dans une population d’Europe nordique, différant d’une seule paire de bases du gène normal dans l’exon 16, modifiant une alanine de la protéine en thréonine qui réduit de 40% sa coupure par la bêta-sécrétase. La découverte de la technologie CRISPR/Cas9 ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de traitements préventifs ou curatifs des maladies génétiques et dans notre cas Alzheimer. L’endonucléase Cas9 peut couper l’ADN double brin du génome en étant guidée par un ARNg et en reconnaissant une séquence cible « protospacer » suivie d’un PAM (protospacer adjacent motif). Depuis 2016, une optimisation du système CRISPR appelée édition de base permet maintenant de modifier de façon très précise la base cytidine enthymine et les guanines en adénines sur le brin opposé de l’ADN. Le premier article de cette thèse vise à démontrer que l’ajout de la forme FAD A673Ten codominance avec une autre forme pathologique provoque ou non des répercussions bénéfiques sur la sécrétion de peptides amyloïde-beta. Les expériences ont été réalisées avec des plasmides, permettant de visualiser un effet maximum de la mutation A673T. Il était important de déterminer si cette mutation était protectrice en codominance pour assurer une approche thérapeutique la plus polyvalente possible. Nous avons confirmé cet effet bénéfique sur une majorité de formes FAD et en particulier sur la mutation London V717I.Le deuxième article de cette thèse traite de l’introduction de la mutation A673T par un système dérivé de CRISPR/Cas9, l’édition de base. Plusieurs modèles d’éditeurs de base ont été comparés et optimisés dans le but d’obtenir une modification du génome aussi efficace et précise que possible. Un candidat a été sélectionné après des tests sur cellules modèles HEK 293T et neuroblastomes SH-SY5Y.La troisième partie de ce manuscrit présente les résultats obtenus lors de l’insertion de cet éditeur de base dans des vecteurs viraux dans le but d’infecter des modèles de neurones humains et murins présentant des formes FAD. L’ensemble de cette démarche a permis d’ouvrir une nouvelle avenue à une potentielle thérapie pour la maladie d’Alzheimer.